Medicament pentru artrită pare promițător în oprirea convulsiilor la șoarecii cu epilepsie

Un studiu recent publicat în Science Translational Medicine demonstrează pentru prima dată că o intervenție farmacologică de scurtă durată cu tofacitinib (inhibitor JAK1/3 aprobat pentru artrită reumatoidă) poate reduce semnificativ crizele epileptice spontane, poate restaura funcția cognitivă și poate modifica durabil cursul bolii în modele murine de epilepsie cronică. Aceste rezultate oferă o perspectivă nouă asupra tratamentului epilepsiei, propunând o strategie de modificare a bolii, și nu doar de control simptomatic.

Context: lipsa terapiilor cu efect modificator de boală în epilepsie

Epilepsia este o afecțiune neurologică caracterizată prin crize recurente spontane, care afectează milioane de oameni la nivel global. În formele dobândite, procesul de epileptogeneză (care apare după un traumatism cerebral, cum ar fi status epilepticus) duce la remodelări neuronale și inflamație persistentă. Deși actualele medicamente antiepileptice pot reduce frecvența crizelor, nu previn progresia bolii, iar unele au efecte adverse cognitive semnificative.

De-a lungul timpului, mai multe căi inflamatorii, în special semnalizarea JAK/STAT3, au fost implicate în epileptogeneză, dar nu a existat până acum o intervenție eficientă care să țintească această cale în faza cronică a bolii.

STAT3 - un factor cheie al inflamației neuronale persistente

Cercetătorii au identificat că după o criză severă (status epilepticus), activarea căii JAK/STAT3 este rapidă și intensă, dar tranzitorie. Cu toate acestea, la câteva săptămâni după apariția crizelor spontane cronice, semnalizarea STAT3 este reactivată, ceea ce sugerează o a doua fază de inflamație persistentă care întreține boala.

Această reactivare a STAT3 s-a corelat direct cu severitatea și frecvența crizelor în modelele murine de epilepsie. De asemenea, analiza transcriptomică a arătat că această cale este centrală în rețelele de gene inflamatorii active atât în modelele murine, cât și în mostrele de la pacienți cu epilepsie temporală lobară refractară.

EZH2 - un factor protector care reglează negativ STAT3

EZH2, o metiltransferază epigenetică, a fost identificată ca un factor care temperează activarea STAT3 în perioada acută de după insultul epileptic. Ștergerea EZH2 în neuronii maturi a dus la o exacerbare a inflamației și a crizelor epileptice, demonstrând rolul său protector.

În experimentele in vitro, inhibarea EZH2 a crescut expresia STAT3 și activarea sa prin fosforilare (pSTAT3), sugerând o reglare directă a inflamației la nivel celular.

Eficacitatea tofacitinibului (CP690550) în epilepsia cronică

Autorii au testat eficacitatea CP690550, un inhibitor JAK1/3 aprobat pentru boli inflamatorii, în modele murine de epilepsie cronică. Administrarea timp de doar două săptămâni în faza cronică a avut efecte remarcabile:

• Reducere de 13 ori a frecvenței crizelor și de 14 ori a severității lor, cu 80% dintre șoarecii tratați devenind complet lipsiți de crize;
• Efectele au persistat până la 2 luni după întreruperea tratamentului, demonstrând un impact durabil asupra fiziopatologiei epilepsiei;
• Funcția cognitivă, evaluată prin teste de memorie spațială, a fost complet restaurată;
• Markerii histologici ai inflamației (GFAP, IBA1, STAT3) au fost semnificativ reduși;
• Expresia microglială a receptorului P2Y12, asociat cu funcția de neuroprotecție, a fost restaurată la niveluri normale.

Mecanism: țintirea activării târzii a JAK/STAT3

Spre deosebire de alte intervenții antiinflamatoare aplicate precoce după criza inițială, CP690550 a fost eficient doar când a fost administrat în faza cronică, odată cu reactivarea STAT3. Inhibiția precoce a căii nu a prevenit instalarea bolii, ceea ce subliniază importanța momentului intervenției terapeutice.

Analizele transcriptomice și rețelele de reglare genică au arătat că STAT3 este principalul factor de control al inflamației neuronale cronice în epilepsie, atât în modelele animale, cât și în țesuturi umane epileptice.

Implicații clinice și terapeutice

Acest studiu deschide o nouă direcție în tratamentul epilepsiei:

• Introduce conceptul de tratament modificator de boală, nu doar simptomatic;
• Demonstrează eficacitate cu administrare limitată în timp, reducând riscul efectelor adverse sistemice asociate cu inhibiția cronică JAK;
• Propune repurposing-ul unui medicament deja aprobat (tofacitinib), cu date de siguranță cunoscute la oameni.

De asemenea, studiul subliniază rolul esențial al inflamației cronice în întreținerea crizelor epileptice și a comorbidităților cognitive, deschizând perspective pentru terapii personalizate care să țintească inflamația în funcție de faza bolii.

Concluzie

Administrarea tranzitorie de tofacitinib în epilepsia cronică are un efect profund și de durată asupra reducerii crizelor, restabilirii memoriei și reducerii inflamației cerebrale. Acest studiu oferă dovezi solide că țintirea reactivării târzii a STAT3 reprezintă o strategie viabilă de modificare a bolii în epilepsie, cu potențial de a schimba fundamental abordarea terapeutică actuală.