Noi variante genetice asociate cu demența identificate în populații diverse

Un studiu publicat în februarie 2025 în Nature Communications a investigat factorii genetici implicați în boala Alzheimer și alte forme de demență, analizând date provenite din 11 grupuri ancestrale diferite. Cercetătorii au dorit să afle ce variante genetice cresc riscul de boală și care pot conferi protecție sau reziliență, cu scopul de a susține dezvoltarea unor terapii personalizate.

boala Alzheimer și alte tipuri de demență afectează aproximativ 55 de milioane de persoane la nivel global, iar numărul cazurilor este estimat să se tripleze până în 2050. Majoritatea cercetărilor genetice de până acum s-au concentrat pe populațiile de origine europeană, limitând aplicabilitatea globală a rezultatelor. În plus, există puține date despre variantele protectoare, care pot întârzia debutul sau reduce severitatea bolii, deși ele ar putea reprezenta o cheie în dezvoltarea unor tratamente inovatoare.

Despre studiu

Cercetătorii au combinat date din mari biobănci și consorții internaționale, precum UK Biobank, Alzheimer’s Disease Sequencing Project, 100,000 Genomes Project, All of Us și Accelerating Medicines Partnership, incluzând persoane din grupuri ancestrale europene, africane, asiatice, sud-asiatice, evrei așkenazi, americani cu ascendență mixtă și altele.

• Analiza genomică a vizat variante care afectează codificarea proteinelor și splicingul genetic.

• În faza de descoperire au fost identificate variante candidate asociate riscului sau protecției.

• În faza de replicare, aceste rezultate au fost validate în seturi de date independente.

• Accentul a fost pus pe gene deja implicate în neurodegenerare, inclusiv APOE, dar și pe descoperirea de noi variante rare, cu impact potențial asupra riscului.

Rezultate

Studiul a identificat 156 variante genetice asociate cu demența, dintre care 133 sunt noi descoperiri.

• Gene confirmate: multe dintre variante au fost găsite în gene deja legate de Alzheimer sau alte tulburări neurodegenerative (APOE, GBA1, PSEN1, MAPT).

• APOE ε4 – asociată clasic cu un risc crescut de Alzheimer – și-a dovedit impactul variabil între populații. În unele grupuri de origine africană, riscul legat de ε4 a fost atenuat de un locus protector situat la 19q13.31.

• Variante ancestrale specifice: 26 de mutații potențial patogene au fost identificate în grupuri non-europene, dintre care 18 absente la europeni.

• Variante în control: unele mutații considerate anterior patogene au fost găsite și la persoane sănătoase, sugerând penetranță incompletă sau diagnostic eronat.

• GBA1: analiza de tip burden a arătat o îmbogățire a variantelor rare patogene în această genă, cunoscută și pentru rolul în boala Parkinson.

Concluzii

Acest studiu reprezintă una dintre cele mai mari analize genetice multicentrice și multi-ancestrale pentru Alzheimer și alte demențe. Rezultatele:

• extind catalogul variantelor genetice asociate acestor boli, incluzând peste 130 de descoperiri noi;

• evidențiază importanța diversității genetice în cercetare, arătând că unele populații dețin variante protectoare care ar putea inspira noi terapii;

• subliniază necesitatea unei interpretări prudente a variantelor genetice, dată fiind penetranța incompletă și variațiile între populații;

• oferă comunității științifice un nou instrument – MAMBARD browser – pentru explorarea acestor date.

Pe termen lung, înțelegerea acestor diferențe genetice poate deschide calea către tratamentul personalizat al demenței, adaptat profilului genetic și ancestral al fiecărui pacient.