Utilizarea prudentă a hidroxiclorochinei cu doză mică în COVID-19 sever: date dintr-un studiu multicentric

Un studiu multicentric realizat în China și publicat în Frontiers of Medicine a investigat asocierea dintre doza de hidroxiclorochină și mortalitatea la pacienții spitalizați cu COVID-19, cu scopul de a clarifica rezultatele contradictorii din cercetările anterioare. Analiza a fost derulată în mai multe centre medicale și s-a axat pe determinarea impactului administrării de doze mici versus doze mari asupra supraviețuirii și siguranței.
Hidroxiclorochina a fost intens studiată ca terapie antivirală și imunomodulatoare în COVID-19, însă dovezile privind eficiența și siguranța sa au fost inconsistente. În timp ce unele cercetări timpurii au sugerat beneficii potențiale în reducerea inflamației și a replicării virale, studii ulterioare, inclusiv trialul RECOVERY, au raportat lipsa efectului pozitiv și riscuri crescute, în special în cazul utilizării la doze mari sau în faze avansate ale bolii. Acest studiu retrospectiv de cohortă a căutat să ofere o perspectivă mai detaliată asupra relației doză-răspuns, utilizând date reale provenite din spitale chinezești.

Despre studiu

Cercetarea a inclus 2.387 de pacienți cu COVID-19 internați în 12 spitale din provincia Hubei între ianuarie și iunie 2020. Pacienții au fost împărțiți în trei grupuri:

• Fără hidroxiclorochină: 1.124 pacienți
• Hidroxiclorochină cu doză mică (≤600 mg/zi): 893 pacienți
• Hidroxiclorochină cu doză mare (>600 mg/zi): 370 pacienți

S-au comparat caracteristicile de bază precum vârsta, sexul, comorbiditățile (hipertensiune arterială, diabet zaharat, boli cardiovasculare), severitatea bolii (moderată, gravă, critică) și tratamentele concomitente (antibiotice, glucocorticoizi). Obiectivul primar a fost mortalitatea de orice cauză, iar obiectivele secundare au inclus evenimente adverse asociate tratamentului, cum ar fi prelungirea intervalului QT și aritmiile ventriculare.

Rezultate

Analiza descriptivă și mortalitatea

Pacienții care au primit doze mari de hidroxiclorochină erau mai frecvent bărbați, de vârstă mai înaintată și cu comorbidități multiple, reflectând tendința clinicianților de a intensifica tratamentul în cazurile severe. Mortalitatea a fost semnificativ mai scăzută în grupul cu doză mică (15,2%) comparativ cu grupul fără tratament (22,8%) și cel cu doză mare (28,9%) (p<0,001 pentru ambele comparații).

După potrivirea scorului de propensiune (1:1:1), avantajul de supraviețuire în grupul cu doză mică s-a menținut:

• Risc relativ ajustat (HR) pentru doză mică: 0,68 (Interval de încredere 95%: 0,51–0,90; p=0,008)
• HR pentru doză mare: 1,32 (IC 95%: 1,05–1,67; p=0,018)

Analizele pe subgrupuri, în funcție de severitatea bolii, au arătat beneficii constante ale dozei mici în formele severe (HR=0,72; p=0,023) și critice (HR=0,65; p=0,011), fără efect semnificativ în cazurile ușoare.

Date privind siguranța

Evenimentele adverse au prezentat o creștere dependentă de doză:

• Doză mică: rată de evenimente adverse 12,7%, similară cu grupul fără tratament (10,9%, p=0,21)
• Doză mare: rată de evenimente adverse 22,4% (p<0,001 comparativ cu celelalte grupuri)

Cele mai frecvente efecte au fost simptomele gastrointestinale și dezechilibrele electrolitice. Aritmiile ventriculare severe au apărut mai frecvent la doze mari (2,1% versus 0,8% la doze mici; p=0,03).

Analiza multivariată a identificat doza mare de hidroxiclorochină (HR=1,45; IC 95%: 1,12–1,87; p=0,005) și vârsta avansată (HR=1,08 per an; p<0,001) drept factori independenți de risc pentru mortalitate, în timp ce doza mică (HR=0,79; IC 95%: 0,63–0,99; p=0,04) și inițierea precoce a tratamentului (în primele 5 zile de la debutul simptomelor, HR=0,64; p=0,002) au fost factori protectivi.

Mecanisme biologice propuse

Autorii au sugerat că efectele imunomodulatoare ale hidroxiclorochinei la doze mici – inclusiv inhibarea semnalizării receptorilor Toll-like și stimularea autofagiei antivirale – pot reduce hiperinflamația, cu un interval terapeutic îngust între beneficii și toxicitate. Aceste constatări diferă de rezultatele trialului RECOVERY, probabil din cauza diferențelor de dozaj și moment al administrării.

Limitări

Printre limitele studiului se numără natura retrospectivă, posibile confuzii reziduale, lipsa randomizării și utilizarea datelor administrative pentru verificarea dozelor. De asemenea, rezultatele se aplică preponderent pacienților spitalizați, limitând extrapolarea la ambulatoriu.

Concluzii clinice

Studiul susține utilizarea prudentă a hidroxiclorochinei în doză mică (≤600 mg/zi) în formele severe de COVID-19, în special dacă tratamentul este inițiat precoce. În schimb, administrarea de doze mari a fost asociată cu creșterea semnificativă a toxicității și mortalității. Rezultatele se aliniază recomandărilor recente privind personalizarea tratamentului și monitorizarea atentă a markerilor cardiaci. Sunt necesare trialuri randomizate suplimentare pentru confirmarea acestor date și evaluarea combinațiilor terapeutice cu antivirale moderne.

Rezumat

În concluzie, acest studiu observațional multicentric oferă dovezi că hidroxiclorochina în doză mică poate reduce mortalitatea la pacienții spitalizați cu COVID-19 sever, atunci când este administrată în prima săptămână de boală. Rezultatele subliniază importanța preciziei în dozaj pentru maximizarea beneficiilor și minimizarea riscurilor. În contextul accesului limitat la terapii antivirale noi, aceste date contribuie la optimizarea dinamică a protocoalelor de tratament COVID-19.