Cataboliții proteici ca biomarkeri sangvini ai fiziologiei îmbătrânirii

Un studiu publicat pe 22 octombrie 2025 în Aging Cell, realizat în cadrul Dog Aging Project (DAP), a identificat un nou set de biomarkeri sangvini ai îmbătrânirii la câinii de companie. Analizând peste 130 de metaboliți din plasma unui grup reprezentativ de 784 de câini, cercetătorii au descoperit că aminoacizii modificați post-translațional (ptmAA) – produse ale catabolismului proteic – cresc odată cu vârsta și pot reflecta modificările fiziologice asociate îmbătrânirii, în special cele legate de funcția renală.

Context

În ultimele două decenii, progresele din biologia sistemelor – de la metabolomică și proteomică până la analiza monocelulară – au oferit o imagine tot mai clară asupra mecanismelor moleculare ale îmbătrânirii. Totuși, majoritatea studiilor sunt realizate în condiții de laborator, pe organisme model cu genetică și mediu controlate, ceea ce limitează translația descoperirilor la organismele care trăiesc în condiții naturale, cum sunt oamenii.

În acest context, câinii de companie oferă un model biologic unic: trăiesc în același mediu cu oamenii, prezintă o diversitate genetică și fenotipică comparabilă cu cea umană și au o durată de viață mai scurtă, ceea ce permite observarea longitudinală a procesului de îmbătrânire.

Proiectul Dog Aging Project, lansat în 2020 și finanțat de National Institute on Aging (SUA), are ca scop caracterizarea factorilor genetici, de mediu și fiziologici care determină îmbătrânirea sănătoasă la câini, prin integrarea datelor de genomică, metabolomică, comportament și mediu pentru zeci de mii de indivizi.

Despre studiul actual

Cohorta analizată în acest studiu face parte din Precision Cohort, un subgrup format din 976 câini selectați pentru profilare moleculară detaliată, dintre care 784 au fost incluși în analiza metabolomică din primul an. Câinii proveneau din 49 de state americane, acoperind o mare diversitate de vârstă (0,7–18 ani), rasă (110 rase identificate genetic), sex și condiții de mediu.

Profilul metabolomic a inclus 133 de metaboliți hidrosolubili analizați prin cromatografie lichidă cu spectrometrie de masă (LC–MS), acoperind aminoacizi, acilcarnitine, acizi grași, carbohidrați și nucleotide. Datele au fost corelate cu parametri clinici (inclusiv creatinină serică, uree, analize urinare), variabile hematologice și date genetice de secvențiere integrală a genomului.

Prin analiza componentelor principale (PCA) și modele liniare mixte, autorii au determinat efectul independent al vârstei asupra metabolomului, controlând pentru greutate, sex, sterilizare, dietă și relațiile genetice între indivizi.

Rezultatele au arătat că 36% dintre metaboliți (48 din 133) sunt semnificativ influențați de vârstă (FDR ≤ 0,05). Dintre aceștia, două clase s-au evidențiat:

• acilcarnitinele, implicate în transportul acizilor grași în mitocondrii;

• aminoacizii modificați post-translațional (ptmAAs), generați prin degradarea proteinelor.

La nivelul cohortei, 50% dintre ptmAAs au variat semnificativ cu vârsta. S-au observat creșteri semnificative pentru N-acetil-fenilalanină, N-acetil-triptofan, N-acetil-alanină și N-acetil-glutamină, în timp ce metionina sulfoxidată și hidroxiprolina au scăzut odată cu înaintarea în vârstă.

Analizele de corelație au indicat că acești metaboliți covariază pozitiv între ei, sugerând un mecanism comun – intensificarea catabolismului proteic și/sau scăderea clearance-ului renal al produselor rezultate.

Pentru a exclude efectul dietei, autorii au analizat datele de alimentație raportate de proprietari (761 câini). Chiar și după restricționarea analizei la cei 653 de câini hrăniți exclusiv cu hrană uscată, asocierile dintre vârstă și ptmAAs s-au menținut semnificative.

Rezultate

1. Metaboliții asociați cu vârsta

• Dintre cei 133 de metaboliți, 48 au fost influențați de vârstă.

• Acilcarnitinele (precum acetilcarnitina) au fost mai abundente la câinii vârstnici, reflectând o posibilă alterare a metabolismului mitocondrial al acizilor grași.

• γ-buti-robetaina (deoxicarnitina), precursor al carnitinei, a fost singurul metabolit din această clasă care a scăzut cu vârsta.

2. Aminoacizii modificați post-translațional

• Șase din doisprezece ptmAAs au variat semnificativ odată cu vârsta.

• Valorile crescute ale aminoacizilor N-acetilați la câinii vârstnici sugerează o creștere a degradării proteice sistemice.

• PtmaAAs nu au fost corelate cu versiunile lor nemetilate, ceea ce confirmă originea lor exclusivă din catabolism proteic, nu din sinteză de novo.

3. Relația cu funcția renală și catabolismul proteic

Pentru a înțelege mecanismele fiziologice implicate, cercetătorii au analizat corelațiile dintre ptmAAs și markerii standard de funcție renală:

• Creatinina serică și azotul ureic din sânge (BUN) s-au corelat pozitiv cu nouă, respectiv opt dintre cei doisprezece ptmAAs analizați (r mediu = 0,125–0,165, p < 0,05).

• Prin analize de mediere statistică, s-a demonstrat că aceste două variabile explică între 40% și 67% din efectul vârstei asupra ptmAAs, sugerând că scăderea ratei de filtrare glomerulară (GFR) contribuie la acumularea acestor metaboliți.

În plus, analiza gravitații specifice urinare (uSG) a arătat o scădere odată cu vârsta, ceea ce indică o diminuare a capacității de concentrare urinară. Hidroxiprolina, asociată în mod tradițional cu degradarea colagenului, a fost singurul metabolit corelat cu uSG, dar într-un sens paradoxal – valorile mai mari ale uSG corespundeau concentrațiilor mai mari de hidroxiprolină.

4. Efectele genetice și de rasă

Deși rasa explică o mică parte din variația metabolomică (<5%), datele genomice au indicat o eritabilitate medie de 27% a principalelor componente metabolomice, cu o variație între 2,8% și 61,2%. Astfel, efectele genetice transcendent rasele joacă un rol important în determinarea semnăturilor metabolomice ale îmbătrânirii.

Concluzii

Rezultatele obținute de echipa Dog Aging Project evidențiază aminoacizii modificați post-translațional (ptmAAs) drept biomarkeri moleculari robuști ai îmbătrânirii fiziologice la câinii de companie. Acești metaboliți reflectă echilibrul dintre degradarea proteică și funcția renală, fiind relativ independenți de factori precum dieta sau rasa.

Descoperirea lor are o valoare translatională importantă: întrucât multe dintre căile metabolice și mecanismele de detoxifiere sunt conservate între câini și oameni, ptmAAs ar putea reprezenta markeri universali ai îmbătrânirii sistemice.

Pe termen lung, integrarea acestor date cu analize longitudinale și cu alți biomarkeri moleculari (epigenetici, proteomici și microbiomici) din cadrul Dog Aging Project ar putea oferi noi instrumente pentru monitorizarea îmbătrânirii sănătoase și pentru evaluarea intervențiilor geroprotectoare la oameni și animale.