Deficitul de fagocitoză sinaptică la persoanele cu autism ar putea explica alterările neurodezvoltării

Un studiu publicat pe 4 aprilie 2025 în revista Molecular Psychiatry, coordonat de cercetători de la Fujita Health University School of Medicine din Japonia, a identificat pentru prima dată un deficit măsurabil de fagocitoză sinaptică în celulele imune ale persoanelor cu autism. Aceste rezultate deschid noi direcții de cercetare privind interacțiunea dintre sistemul imunitar și dezvoltarea neuronală în tulburarea de spectru autist (ASD).

Context

Autismul este o tulburare neurodezvoltată complexă, caracterizată prin dificultăți de comunicare socială și comportamente repetitive sau restricționate. Tot mai multe dovezi sugerează că modificările la nivel neurobiologic – în special anomaliile dendritice – joacă un rol central în ASD. Studii anterioare au identificat o densitate crescută a spinilor dendritici (structuri sinaptice) în creierul persoanelor cu autism, sugerând un defect în procesul de pruning sinaptic – mecanism esențial în reorganizarea rețelelor neuronale în dezvoltare.

Pruningul sinaptic este mediat de microglie, celulele imunitare rezidente ale creierului, care elimină conexiunile neuronale slabe sau inutile. Totuși, studiul direct al microgliei umane în autism este dificil din motive etice și tehnice, ceea ce a împiedicat până acum o înțelegere completă a mecanismelor implicate.

Despre studiul actual

Pentru a investiga disfuncțiile imune implicate în ASD, cercetătorii au utilizat macrofage derivate din monocite sangvine, ca model funcțional pentru microglie. Acești macrofagi au fost diferențiați în două subtipuri prin tratament cu factori stimulatori:

• GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) → inducere fenotip proinflamator (M1-like)

• M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) → inducere fenotip imunoreparator (M2-like)

Pentru a evalua capacitatea de fagocitoză a sinapselor, au fost introduse sinaptozomi – fragmente sinaptice obținute din celule stem pluripotente induse umane (hiPSCs).

Participanți și metodologie

• Celule imune obținute de la indivizi tipic dezvoltați și de la persoane diagnosticate cu ASD

• Sinaptozomi marcați fluorescent, introduși în mediu de cultură cu macrofage

• Evaluarea capacității de fagocitoză și analiza expresiei genice prin secvențiere și citometrie

Rezultate

Principalele descoperiri ale studiului includ:

• Macrofagele M-CSF (M2-like) provenite de la persoane neurotipice au demonstrat o capacitate ridicată de fagocitoză sinaptică.

• În schimb, macrofagele M-CSF derivate de la persoane cu ASD au prezentat o reducere semnificativă a fagocitozei sinaptozomilor.

• Acest defect a fost corelat cu o expresie scăzută a genei CD209, codificând o proteină implicată în recunoașterea și internalizarea structurilor sinaptice.

Dr. Michihiro Toritsuka, autor principal al studiului, a declarat:
„Acesta este primul studiu care arată o capacitate redusă de fagocitoză a sinaptozomilor de către macrofagele M-CSF la indivizi cu autism, corelată cu nivelul scăzut de expresie a genei CD209.”

Aceste rezultate aduc prima dovadă funcțională că disfuncția în eliminarea sinapselor ar putea fi un mecanism cheie în ASD, chiar în celulele imune periferice (macrofage), și nu doar în microglie.

Implicații și perspective

• Studiul susține ipoteza că alterările sistemului imunitar joacă un rol activ în patogeneza autismului.

• Disfuncția fagocitară poate contribui la păstrarea excesivă a conexiunilor neuronale, determinând hiperconectivitate și perturbații în funcționarea rețelelor cerebrale.

• CD209 ar putea reprezenta o țintă moleculară pentru terapii destinate restaurării funcției imune în ASD.

Profesorul Manabu Makinodan, coautor al studiului, subliniază:
„Dacă scăderea capacității de fagocitoză și expresia redusă a CD209 se confirmă și în microglia cerebrală a persoanelor cu autism, ar putea fi deschisă calea pentru noi strategii terapeutice care vizează simptomele de bază ale ASD.”

Concluzii

Acest studiu reprezintă un pas major în înțelegerea interfeței dintre imunitatea periferică și dezvoltarea sinaptică în autism. Rezultatele sugerează că:

• Disfuncțiile în eliminarea sinapselor ar putea începe încă din afara sistemului nervos central.

• Restaurarea fagocitozei normale a sinapselor ar putea reprezenta o nouă direcție terapeutică promițătoare.