Riscul de schizofrenie, detectabil încă de la naștere prin semnături epigenetice

O cercetare amplă a analizat modul în care susceptibilitatea genetică pentru autism, tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate și schizofrenie se reflectă în metilarea ADN-ului din sângele din cordonul ombilical. Studiul publicat în Biological Psychiatry a analizat peste 5.800 de nou-născuți din patru cohorte nord-europene și examinează pentru prima dată, la această scară, corelațiile epigenetice precoce ale riscului genetic în populația generală.
Condițiile neurodezvoltamentale sunt cunoscute pentru etiologia lor complexă, în care variația genetică contribuie substanțial - studiile pe familii și gemeni indică o ereditabilitate de aproximativ 80%, iar studiile de asociere la nivel de genom sugerează o componentă poligenică semnificativă. Totuși, mecanismele biologice care transformă predispoziția genetică în fenotip clinic rămân insuficient elucidate.

Procesul epigenetic al metilării ADN-ului oferă o punte potențială între influențele genetice și cele de mediu, fiind deja utilizat în diagnosticul unor sindroame monogenice. În schimb, pentru formele poligenice ale autismului, tulburării de deficit de atenție și hiperactivitate sau schizofreniei, dovezile privind asocierea dintre scorurile poligenice și metilarea ADN-ului sunt limitate, provenind din studii mici, adesea din cohortele caz-control.

Sângele din cordonul ombilical reprezintă un moment critic pentru evaluarea acestor relații, deoarece surprinde un stadiu în care variațiile epigenetice preced debutul simptomelor și reflectă mai fidel procesele din perioada fetală, moment crucial pentru dezvoltarea neurobiologică.

Despre studiu

Cohorte și populație studiată

Cercetarea a inclus patru cohorte populaționale: Generation R, PREDO, ALSPAC și MoBa, însumând 5.802 nou-născuți. Toate mostrele de metilare au provenit din sângele din cordonul ombilical, obținut la naștere. Timpul gestațional a fost similar între cohorte, iar expunerea maternă la fumat a variat între 9,6% și 23%.

Evaluarea susceptibilității genetice

Pentru fiecare copil au fost calculate scoruri poligenice pentru trei condiții: autism, tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate, și schizofrenie. Aceste scoruri au fost derivate din cele mai recente studii genomice de mari dimensiuni disponibile, folosind metode standardizate pentru selectarea variațiilor genetice relevante.

Analiza metilării ADN-ului

Metilarea ADN-ului a fost evaluată prin platformele Illumina 450K și EPIC, rezultând aproximativ 795.000 de situsuri analizabile după excluderea celor problematice. Analizele au cuprins:

• asocieri la nivel de situs individual de metilare,
• identificarea de regiuni diferențial metilate,
• analize de meta-analiză inter-cohortă,
• evaluarea influenței genetice asupra metilării (mQTL și ereditabilitate),
• concordanță sânge–creier,
• analize funcționale ale genelor asociate,
• studierea evoluției metilării în copilărie pentru semnalele identificate.

Rezultate

Asocieri epigenomice cu susceptibilitatea genetică

Analizele la nivel de sonde individuale au relevat diferențe marcante între cele trei scoruri poligenice:

• Schizofrenia: asociată cu 246 situsuri semnificative de metilare, majoritatea pe cromozomul 6, în regiunea complexului major de histocompatibilitate. În total, 517 situsuri au prezentat asocieri sugestive.
• autismul: asociat cu 8 situsuri semnificative și 74 sugestive, toate localizate pe cromozomul 8, în proximitatea genelor MFHAS1 și FDFT1.
• Tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate: fără asocieri semnificative după corecția pentru multiple testări, însă cu 36 de semnale sugestive.

Analizele regionale au identificat un număr similar de regiuni metilate diferențial pentru toate cele trei scoruri - între 130 și 166 de regiuni - indicând că semnalele la nivel regional pot fi mai sensibile în detectarea variației epigenetice subtile.

Caracterizarea semnalelor epigenetice

Semnalele asociate scorului poligenic pentru schizofrenie au fost cele mai robuste și au demonstrat:

• concordanță mai mare între sânge și creier,
• concentrare într-o regiune genomică cu rol cheie în imunitate și neurodezvoltare,
• implicare în căi biologice ale răspunsului imun adaptativ,
• variație non-liniară a metilării de-a lungul copilăriei,
• corelare cu numeroase fenotipuri psihiatrice documentate anterior.

În contrast, semnalele pentru autism și tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate au fost mai dispersate și mai puțin focalizate, sugerând fie o putere statistică mai redusă a studiilor genetice originale, fie un profil epigenetic mai difuz al predispoziției genetice pentru aceste condiții.

Similarități și diferențe între condiții

Corelațiile între scorurile poligenice au fost modeste, iar suprapunerea epigenetică a fost redusă - doar trei situsuri au fost asociate atât cu susceptibilitatea genetică pentru autism, cât și pentru tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate. Schizofrenia nu a împărtășit semnale epigenetice consistente cu celelalte două condiții.

Predicția rezultatelor neurodezvoltării

Autorii au construit scoruri epigenetice pentru a evalua utilitatea practică a markerilor identificați. În cohorta de validare:

• scorurile epigenetice au fost corelate cu scorurile poligenice pentru toate cele trei condiții,
• includerea metilării ADN-ului a crescut variația explicată în unele fenotipuri cu aproximativ 1%,
• cele mai consistente îmbunătățiri au fost observate pentru atenție, cogniție și abilități motorii timpurii.

Deși contribuția suplimentară este modestă, rezultatele indică potențialul integrării markerilor epigenetici în modele de predicție a riscului neurodezvoltamental.

Interpretare

Concluziile sugerează că, încă de la naștere, susceptibilitatea genetică pentru schizofrenie lasă o amprentă epigenetică detectabilă, predominant în regiunea complexului major de histocompatibilitate. Acest lucru este în concordanță cu ipoteza originii timpurii a schizofreniei, susținută de expresia ridicată a genelor relevante în placentă și creierul fetal.

Pentru autism și tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate, semnalele epigenetice au fost prezente, dar mai dispersate și mai subtile. Aceste diferențe pot reflecta atât particularități biologice, cât și diferențe în puterea statistică a studiilor genetice care stau la baza scorurilor poligenice.

Studiul sugerează că markerii epigenetici pot adăuga valoare în predicția dezvoltării neurocognitive, însă utilitatea lor practică necesită validare în cohorte mai mari, mai diverse și cu urmărire pe termen lung.

Concluzii

Acest studiu exhaustiv arată că:

• susceptibilitatea genetică pentru schizofrenie este asociată pronunțat cu metilarea ADN-ului la naștere, în special în regiunea MHC,
• susceptibilitatea genetică pentru autism și tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate este corelată cu metilarea ADN, dar în mod mai difuz,
• semnăturile epigenetice diferă între condiții, sugerând mecanisme biologice distincte,
• integrarea metilării ADN-ului poate îmbunătăți predicția riscurilor neurodezvoltamentale, deși doar modest în acest stadiu.

Ansamblul rezultatelor subliniază importanța combinării informației genetice și epigenetice la naștere pentru înțelegerea originii condițiilor neurodezvoltamentale și pentru dezvoltarea unor modele predictive mai precise.