Rolul lipidelor în bolile cardiovasculare

La Goethe University Frankfurt și Max Planck Institute for Heart and Lung Research a fost lansat un nou proiect Koselleck, ce își propune să dezvăluie mecanismele moleculare prin care anumite lipide derivate din acidul arahidonic — în special acizii epoxieicosatrienoici (EETs) — exercită efecte benefice în bolile cardiovasculare, boala Alzheimer și durerea cronică.

Context

Lipidele nu sunt doar surse de energie sau componente structurale ale membranelor celulare, ci acționează și ca molecule semnalizatoare, influențând comunicarea inter- și intracelulară. Unele derivate ale acidului arahidonic, precum prostanoizii și leucotrienele, sunt deja bine cunoscute.

• Prostanoizii, generați prin acțiunea ciclooxigenazelor, joacă un rol central în inflamație, febră și durere — iar sinteza lor este inhibată de antiinflamatoare clasice precum acidul acetilsalicilic (aspirina).

• Leucotrienele, produse de lipoxigenaze, sunt implicate în astm și reprezintă ținte terapeutice pentru tratamentele antiasmatice.

Cu toate acestea, o a treia clasă de lipide, cea a acizilor epoxieicosatrienoici (EETs), rămâne insuficient înțeleasă. EET-urile sunt produse de citocromul P450 epoxygenază, iar studiile din ultimele patru decenii au arătat că acestea:

• scad tensiunea arterială,

• au proprietăți antiinflamatorii,

• oferă protecție neuronală.

Totuși, mecanismele moleculare exacte prin care aceste efecte se manifestă rămân necunoscute. Lipsa identificării unei ținte farmacologice precise a împiedicat până acum dezvoltarea unor medicamente care să imite beneficiile EET-urilor.

Despre studiul actual

Proiectul Koselleck urmărește să rezolve această enigmă printr-o abordare interdisciplinară inovatoare, integrând chimie farmaceutică, farmacologie și proteomică. Echipa condusă de prof. Eugen Proschak (Institutul de Chimie Farmaceutică, Goethe University Frankfurt) se concentrează pe sinteza și designul de molecule capabile să dezvăluie interacțiunile dintre EET-uri și proteinele membranare. În paralel, grupul prof. Stefan Offermanns (Institutul de Medicină Moleculară și Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim) aplică metode farmacologice in vitro și in vivo pentru caracterizarea funcțională a acestor interacțiuni.

Proiectul este structurat în patru subproiecte principale, care vizează:

• Identificarea proteinelor transmembranare care leagă EET-urile sau formele lor esterificate (ELS);

• Analiza mecanismelor de activare a acestor proteine, fie prin EET-uri libere, fie prin intermediul lipidelor complexe în care acestea sunt integrate;

• Evaluarea efectelor asupra celulelor endoteliale, având în vedere rolul lor central în fiziologia și patologia sistemului cardiovascular;

• Validarea experimentală a ipotezei că EET-urile acționează predominant sub formă de lipide esterificate și nu ca molecule libere.

Finanțarea totală alocată proiectului este de 1,25 milioane de euro, pentru perioada 2025–2030.

Rezultate așteptate și importanța proiectului

Profesorul Eugen Proschak subliniază necesitatea cunoașterii fundamentale a modului în care acționează EET-urile: „Știm că aceste efecte există, însă nu înțelegem încă prin ce mecanisme apar. Pentru a putea dezvolta o nouă clasă de medicamente, avem nevoie urgent de aceste informații de bază.”

Un accent deosebit este pus pe celulele endoteliale, având în vedere rolul lor esențial în reglarea tonusului vascular, permeabilității vasculare și inflamației sistemice. Clarificarea modului în care EET-urile interacționează cu proteinele membranare ar putea deschide drumul către noi terapii cardiovasculare, capabile să reproducă efectele protectoare naturale ale acestor lipide.

Semnificația științifică și potențialul terapeutic

Programul Koselleck, inițiat în 2008 și numit după istoricul Reinhart Koselleck (1923–2006), sprijină proiecte cu un grad ridicat de inovație și risc științific. Finanțarea este destinată exclusiv cercetătorilor cu realizări excepționale, capabili să propună direcții de cercetare radical noi.

În acest context, proiectul Proschak–Offermanns reprezintă o inițiativă de frontieră în farmacologia lipidică. Dacă echipa va reuși să identifice proteinele-țintă membranare ale EET-urilor, rezultatele ar putea:

• revoluționa înțelegerea semnalizării lipidice,

• permite dezvoltarea unor medicamente complet noi, bazate pe imitarea efectelor fiziologice benefice ale EET-urilor,

• și oferi strategii terapeutice inovatoare pentru bolile cardiovasculare, neurodegenerative și durerea cronică.

Concluzii

Proiectul „Identification of membrane targets for lipid species containing esterified EETs (ELS)” are potențialul de a deschide o nouă direcție în cercetarea farmacologică a lipidelor bioactive. Combinând expertiza în chimie medicinală, biologie moleculară și proteomică, echipa își propune să clarifice una dintre cele mai persistente necunoscute din biologia lipidică: cum pot acizii epoxieicosatrienoici să genereze efecte cardioprotectoare și neuroprotectoare fără o țintă moleculară cunoscută.

Dacă ipoteza centrală va fi confirmată, acest proiect ar putea marca începutul unei noi generații de terapii lipidice, cu aplicații extinse în medicina cardiovasculară și neuroștiințele clinice.