Sindromul CHARGE

Sindromul CHARGE constituie un sindrom genetic cu transmitere autozomal dominantă ce are la baza mutația genei CHD-7 (chromodomain helicase DNA binfing protein) ce conduce la haploinsuficiență. Incidența variază între 0,1 și 1,2 la 10000 de nou-născuți.

Denumirea de CHARGE reprezintă un acronim:

• C - coloboma;
• H - heart disease (cardiopatii congenitale);
• A - atrezie coanală;
• R - retard mental;
• G - hipoplazie genitală;
• E - malformații ale urechilor).

Din nefericire, copiii afectați prezintă numeroase comorbidități, cei care supraviețuiesc perioadei neonatale având un prognostic rezervat din cauza evoluției imprevizibile a malformațiilor asociate. (1)

Etiologie

Sindromul CHARGE este consecința mutațiilor ce survin la nivelul genei CHD7. Gena CHD7 conține 38 de exoni, iar majoritatea mutațiilor care apar sunt de tip „stop” sau „frame shift”, producându-se fragmentări ale proteinei CHD7. Cu toate că majoritatea cazurilor au la bază ca mecanism etiopatogenic această mutație, sunt tot mai multe cazuri descrise în literatură care asociază o serie de alte anomalii citogenetice (deleții 22q11. 2) și mutații la nivelul altor gene (ex SEMA3E) care nu sunt corelate cu CHD7. (2, 3) Mai mult decât atât, rolul deținut de gena CHD7 în cadrul desfășurării embriogenezei este în continuare incomplet elucidat. (2)

 

Din punct de vedere fiziopatologic, în timpul embriogenezei se generează un defect de dezvoltare la nivelul structurilor liniei mediane, ceea ce determină afectarea în special a structurilor cranio-faciale. (3) Defectele constau în sistări ale diferențierii embrionare și survin în primul trimestru de sarcină (în special a doua lună de sarcină) atunci când se formează principalele organe afectate.

 

Mecanismele propuse prin care acestea se generează sunt:

• deficiențe în migrarea celulelor crestei neurale cervicale în derivatele pungii faringiene sau arcurilor branhiale;
• anomalii ale dezvoltării mezodermului;
• interacțiunii deficitare între celulele crestei neurale și mezoderm, producându-se anomalii ale blastogenezei. (4)

O secvențiere cronologică a producerii principalelor malformații ale organelor afectate sunt:

• zilele 35-38 de viață intrauterină – incapacitatea de a desface membrana primitivă buconazală duce la atrezia coanală;
• între săptămânile 4 și 5 (zilele 32-38) de viață intrauterină – anomalii ale migrării celulelor în creasta neurală cefalică determină defectele cardiace;
• ziua 36 de viață intrauterină – începe să se dezvolte ductul cohlear;
• între zilele 34 și 44 se dezvoltă ochii, perioadă ce coincide și cu dezvoltarea nervilor cranieni. (4)

 

Istoricul pacienților cu sindrom CHARGE poate cuprinde următoarele elemente caracteristice:

 

Istoricul prenatal:

• retard de creștere intrauterină;
• anomalii cardiace congenitale decelate antenatal;
• mișcări fetale reduse.
  

Perioada neonatală:

• nou-născut SGA (small for gestational age);
• trăsături dismorfice;
• episoade de insuficiență respiratorie acută.

Perioada de sugar și prima copilărie:

• hipotrofie staturo-ponderală;
• întârziere în dezvoltarea psihomotorie;
• dificultăți de deglutiție;
• întârziere de creștere. (5, 6)

 

Tablou clinic

Tabloul clinic este guvernat de anomaliile organelor afectate.

 

Coloboma

• este întâlnită cu o frecvență de 70-80%;
• poate fi unilaterală sau bilaterală;
• poate afecta doar irisul sau se poate extinde la nivelul retinei;
• în cazuri excepționale poate fi afectat și nervul optic;
• vederea poate fi normală sau afectată;
• anomaliile oculare variază de la coloboma irisului fără afectarea vederii până la microoftalie sau chiar anoftalmie în cazurile foarte severe. (5)

Malformații cardiace

• cardiopatiiile congenitale au o frecvență de 75-80%;
• cel mai comun defect cardiac este tetralogia Fallot (33%);
• alte anomalii frecvente sunt persistența de canal arterial, defect de sept ventricular, defect de sept atrial. (5)

Atrezia sau stenoza coanală

• afectează 30-60% dintre pacienți;
• atrezia coanală este membranoasă sau osoasă și bilaterală în peste 50% dintre cazuri;
• se manifestă în perioada neonatală ca insuficiență respiratorie acută;
• în istoricul prenatal un element specific îl constituie polihidramniosul;
  
• atunci când este bilaterală este indicativă pentru un prognostic nefavorabil și presupune realizarea unor intervenții chirurgicale repetate;
• în unele cazuri este însoțită de otite medii recurente și de hipoacuzie. (5, 7)

Hipotrofie staturo-ponderală

• survine cu o frecvență de aproximativ 80%;
• curba ponderală descendentă este remarcată încă din primele șase luni de viață extrauterină;
• la baza ei stau cauze endocrine (deficit de hormon de creștere) intricate cu cauze nutriționale (au la bază dificultățile de deglutiție asociate). (5)

Întârziere mintală

• apare la 70-75% dintre pacienți;
• retardul mental este ușor sau moderat; atunci când este sever este consecința altor malformații congenitale asociate;
• întârzierea mintală este cel mai des întâlnită în rândul pacienților cu coloboma severă și afecțiuni ale urechii interne;
• frecvent sunt asociate tulburările de spectru autist. (5, 7)

Hipoplazie genitală și anomalii reno-urinare

• băieții (70%) pot prezenta – agenezie peniană, hipospadias, criptoorhidism, scrot bifid;
• fetele (30%) pot prezenta – atrezie uterină sau vaginală, labii hipoplazice;
• anomaliile reno-urinare constau în rinichi unic congenital, hidronefroză, hipoplazie renală, reflux vezicoureteral;
• o particularitate o reprezintă hipogonadismul hipogonadotrop secundar anomaliilor hipofizare sau hipotalamice. (5, 7)

Malformații ale urechii externe

• este cea mai frecventă anomalie, fiind întâlnită la aproape toți pacienții (90-100%);
• urechile pot fi hipoplazice, jos implantate, cu un helix protruzionat;
• anomaliile sunt mult mai vizibile atunci când este asociată și paralizia de nerv facial. (5, 7)

Hipoacuzie

• hipoacuzia (neurosenzorială sau de transmisie) sau chiar surditatea sunt întâlnite cu o frecvență cuprinsă între 60 și 90%;
• la bază stau anomalii ale urechii interne (malformația cohleară Mondini, hipoplazia sau aplazia de canal semicircular), ale urechii medii (malformații ale ciocanului, nicovalei sau scăriței). (5, 7)

Anomalii ale nervilor cranieni

• sunt asimetrice;
• disfuncția nervului I (anosmie) – agenezia sau anomalii ale bulbilor olfactivi reprezintă un semn înalt sugestiv pentru sindromul CHARGE;
• paralizia facială;
• afectarea nervilor IX, X, XI – dificultăți de deglutiție, reflux gastroesofagian;
• afectarea nervului VIII – hipoacuzie neurosenzorială. (5, 7)

Alte malformații și trăsături dismorfice

• facies dismorfic – facies cu formă pătrată, piramida nazală pătrată, paralizie facială unilaterală, micrognație;
• anomalii scheletale – la nivelul membrelor superioare întâlnim brahidactilie, clindactilie (degetul V afectat), sindactilie cutanată; la nivelul mebrelor inferioare întâlnim polidactilie, agenezie de falange; scolioză, hemivertebre. (5, 7)

 

Diagnostic

Din punct de vedere clinic, criteriile de diagnostic pentru sindromul CHARGE cuprind criterii majore și criterii minore. Pentru stabilirea diagnosticului sunt necesare patru sau trei criterii majore și cel puțin trei  criterii minore (8).

Criteriile majore

Criteriile majore sunt:

 

Coloboma oculară

• în perioada neonatală – coloboma cu afectarea irisului, retinei, coroidei; microoftalmie;
• în copilăria târzie sau adolescență – fotofobie, dezlipire de retină; abraziuni corneene.
  

Atrezie sau stenoză coanală

• în perioada neonatală – atrezie unilaterală/bilaterală, membranoasă/osoasă, stenoză/atrezie;
• în copilăria târzie sau adolescență – tulburări de creștere a feței (reintervenții chirurgicale), rinoree unilaterală persistentă.

Anomalii ale nervilor cranieni

• în perioada neonatală – paralizie facială unilaterală, hipoacuzie neurosenzorială, incoordonanță velo-palatină;
• în copilăria târzie sau adolescență – tulburări de deglutiție, reflux gastroesofagian, hernie hiatală.

Anomalii caracteristice aparatului auditiv

• în perioada neonatală – urechea externă – dismorfism;  ureche medie (anomalii ale oscioarelor); surditate mixtă, anomalii ale canalului semicircular;
• în copilăria târzie sau adolescență – pierderea progresivă a auzului; otite medii cronice; tulburări vestibulare. (8)

Criteriile minore

Criteriile minore sunt:

• malformații cardiovasculare;
• hipoplazia genitală;
• palatoschizis;
• fistulă traheo-esofagiană;
• facies dismorfic specific;
• deficit de creștere staturală;
• întârziere în dezvoltarea psihomotorie. (8)

 

Afecțiuni ocazionale considerate criterii de diagnostic

anomalii reno-urinare;

• anomalii ale coloanei vertebrale;
• anomalii ale mâinilor. (8)

 

În cazul suspiciunii clinice de sindrom CHARGE, aceasta va fi confirmată sau infirmată printr-o serie de investigații. Această evaluare completă presupune investigații uzuale de laborator biochimice, investigații endocrinologice, examinare cardiologică, oftalmologică, audiometrică, investigații imagistice, iar diagnosticul de certitudine va fi stabilit prin intermediul testelor genetice.

Investigații

Investigații de laborator

• hemogramă completă;
• biochimie (BUN);
• ionogramă cu calcemie;
• în caz de hipocalcemie – investigații imunologice pentru limfocitele T pentru sindromul DiGeorge;
• teste suplimentare pentru decelarea unor imunodeficiențe asociate.
•  

Investigații endocrinologice

• în caz de hipoplazie genitală – se investighează axul gonadotrop (hormon luteinizant, gonadotrofina corionică umană);
• teste bazale și stimulatoare pentru investigarea unui potențial deficit de hormon de creștere.
  

Examinare cardiologică

• de elecție este ecocardiografia efectuată de către un cardiolog pediatru pentru a identifica eventualele cardiopatii congenitale;
• în caz de suspiciune, se impune și monitorizare Holter pentru investigarea tulburărilor de ritm.
  

Examinare oftalmologică

• fundoscopii repetate;
• potențiale vizuale evocate;
• electroretinogramă.
  

Examinare audiometrică

• audiometria și timpanometria sunt obligatorii;
• testele audiologice trebuie repetate și e necesară o minitorizare atentă pe măsură ce copilul crește.

Investigații imagistice

• radiografie toracică – pentru excluderea patologiei cardiopulmonare;
• ecografie transfontanelară – pentru excluderea malformațiilor cerebrale asociate;
• tomografie computerizată sau rezonanță magnetică cerebrală – pe lângă investigarea structurilor cerebrale, se vor identifica și eventualele anomalii ale urechii medii;
• investigații gastroenterologice – tranzit baritat eso-gastro-duodenal, ph-metrie pentru documentarea refluxului gastroesofagian, tulburărilor de deglutiție, aspirației traheale;
• ecografie abdominală – decelarea posibilelor malformații ale aparatului reno-urinar;
• radiografii scheletale – identificarea anomaliilor coloanei vertebrale.
  

Investigații genetice

• efectuarea cariotipului pentru evaluarea integrității cromozomilor 22, 14 și 9;
• FISH pentru a exclude deleția 22q11;
• mutația genei CHD7. (9)

 

Diagnostic diferențial

În diagnosticul diferențial al sindromului CHARGE sunt luate în considerare următoarele afecțiuni:

sindromul VACTERL;

• sindromul DiGeorge;
• sindromul velo-cardio-facial;
• sindromul Cat Eye;
• embrioaptia acidului retinoic;
• anomalii cromozomiale care se asociază cu coloboma, atrezie coanală și cardiopatii congenitale – deleția 18q22. 3-qter, duplicația 2q37. 3-qter, deleția 22q11-qter, duplicația 14q22-q24. 3, duplicația 8q22-qter;
• sindromul Kallman;
• sindromul Kabuki;
• sindromul Smith-Lemli-Opitz;
• sindromul Joubert;
• holoprozencefalia. (10)
  

Managementul bolii

Managementul pacienților cu sindrom CHARGE este eminamente multidisciplinar pentru fiecare etapă de vârstă. Se impune o colaborare strânsă între pediatru, genetician, cardiolog pediatru, gastroenterolog pediatru, ORL-ist pediatru, ortoped pediatru, psihiatru pediatru, neurolog pediatru și kinetoterapeut. Pe lângă îngrijirea medicală pluridisciplinară, copiii necesită, în funcție de anomaliile asociate și diverse intervenții chirurgicale.

O atenție deosebită trebuie acordată și educării părinților. Ei trebuie să fie informați nu numai despre potențialele complicații și evoluția afecțiunilor asociate, dar mai ales să li se acorde sfatul genetic. Persoanele cu risc ridicat de transmitere a mutației genetice trebuie informate despre opțiunile pentru viitoarele sarcini și pentru posibilitățile de diagnostic prenatal. (10)