Este posibil ca cercetătorii să fi rezolvat misterul din spatele efectelor secundare ale benzodiazepinei

Benzodiazepinele, precum Diazepam și Xanax, sunt folosite de zeci de ani pentru a trata anxietatea, insomnia și crizele convulsive. Totuși, în ciuda eficacității lor de scurtă durată, aceste medicamente pot induce efecte adverse când sunt folosite pe termen lung, inclusiv risc crescut de boli inflamatorii (de ex. inflamații pulmonare, boli inflamatorii intestinale). Mecanismele moleculare exacte din spatele acestor reacții nu erau încă bine cunoscute.
O nouă cercetare condusă de specialiști de la universitățile Virginia Commonwealth și Columbia oferă o posibilă soluție la această enigmă. Studiul, publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, indică faptul că o proteină membranară misterioasă – proteină senzorială mitocondrială umană bogată în triptofan (HsTSPO1) – joacă un rol-cheie, iar benzodiazepinele pot interfera cu funcția sa, explicând astfel inflamația asociată acestor medicamente.

Context și obiective

• Utilizare pe termen lung a benzodiazepinelor: Deși utile în tratamentul acut al anxietății și insomniei, există suspiciuni că prelungirea tratamentului duce la inflamație cronică și probleme metabolice.
• Enigmă de lungă durată: HsTSPO1 (proteină localizată pe membrana exterioară a mitocondriilor) este cunoscută pentru o afinitate ridicată față de benzodiazepine, dar funcția exactă a proteinei și legătura cu efectele adverse rămăseseră controversate de decenii.
• Scop: Investigația a vrut să elucideze structura și funcția acestei proteine și să stabilească dacă și cum această interacțiune cu benzodiazepine explică reacțiile inflamatorii și degenerative la nivel celular.
• 
  

Metodologie

• Tehnică de studiere a proteinei: Membranele celulare și proteinele atașate necesită un mod special de izolare. Cercetătorii au dezvoltat o metodă „fără detergenți” (nanoparticulele membranei celulare native) care păstrează interacțiunile naturale dintre proteine și lipide, permițând o analiză mai fidelă a funcției proteinei.
• Analiza funcției enzimatice: S-a urmărit comportamentul HsTSPO1 în prezența altor compuși (inclusiv colesterol) și potențiale substraturi pentru reacții enzimatice, comparând condiții cu și fără legarea benzodiazepinelor.
• Interpretare structurală: Studiul a folosit o combinație de metode biochimice și analize structurale (ex. cristalografie, RMN) pentru a defini atât structura proteinei, cât și activitatea ei enzimatică.

Rezultate

HsTSPO1 acționează ca enzimă, nu doar ca transportor de colesterol

În ciuda teoriei acceptate că proteinele de tip TSPO sunt implicate în transportul colesterolului, autorii au descoperit că HsTSPO1 „sparge” protoporfirina IX pentru a genera un compus numit bilindigin. Prin această reacție enzimatică, HsTSPO1 reglează producția de specii reactive de oxigen (ROS) și ajută la controlul inflamației și al stresului oxidativ.

Legarea benzodiazepinelor la HsTSPO1 perturbă controlul ROS

Datele sugerează că, atunci când diazepamul sau alte benzodiazepine se leagă de această proteină, blochează parțial funcția enzimatică HsTSPO1 – implicit, accentuând nivelul de ROS și inflamația pe termen lung. Această descoperire oferă o explicație moleculară posibilă pentru asocierea benzodiazepinelor cu intensificarea inflamației și apariția unor efecte secundare cronice.

O tehnică inovatoare de izolare a proteinei

O inovație majoră a fost metoda de extragere „fără detergenți”, menținând proteina cu lipide native, aspect critic pentru înțelegerea funcției reale. În trecut, detergenții perturbau structura, împiedicând caracterizarea corectă.

Discuții și implicații

Relevanță pentru designul viitor de medicamente:

Cunoașterea detaliată a structurii HsTSPO1 și a rolului său enzimatic oferă o bază pentru modificarea benzodiazepinelor astfel încât să evite legarea la această proteină, sau să o afecteze minimal. Posibilitatea de a elibera medicamente care mențin beneficiile anti-anxietate/anti-insomnie, însă fără riscul inflamator crescut.

Posibile ținte pentru boli neurodegenerative și autoimune:

Observând că HsTSPO1 reglează ROS și inflamația, se conturează aplicații potențiale în Alzheimer, scleroză multiplă (MS), artrită sau anumite tipuri de cancer în care stresul oxidativ și inflamația joacă roluri cheie.

Reducerea barierelor în înțelegerea proteinei:

După ani de controverse și eforturi eșuate în elucidarea structurii TSPO, studiul arată clar că un mediu fidel condițiilor naturale este esențial pentru a „vedea” funcția reală și interacțiile proteinei.

Concluzii

Studiul rezolvă o enigmă veche de decenii privind rolul unei proteine membranare (HsTSPO1) țintite de benzodiazepine, demonstrând că este o enzimă implicată în reglarea stresului oxidativ. Această nouă perspectivă explică de ce benzodiazepinele pot genera efecte inflamatorii nefaste, potențând ROS prin blocarea HsTSPO1. Implicațiile sunt multiple:

• Optimizarea benzodiazepinelor pentru a separa efectul anxiolitic/hipnosedativ de potențialul pro-inflamator;
• Noul obiectiv terapeutic HsTSPO1 – vizat în bolile inflamatorii și neurodegenerative, unde excesul de ROS și inflamația cronică au rol major.

Această descoperire deschide calea pentru investiții ulterioare în tratamente orientate împotriva inflamației asociate cu uzul prelungit de benzodiazepine și în terapii inovatoare împotriva unor afecțiuni precum Alzheimer, scleroza multiplă sau anumite cancere.