Îmbătrânirea slăbește bariera hematoencefalică și afectează memoria
Autor: Airinei Camelia
Îmbătrânirea cerebrală este marcată de modificări atât intrinseci celulare, cât È™i non-autonome, care afectează integritatea reÈ›elelor neuronale È™i funcÈ›ionarea cognitivă. Bariera hemato-encefalică (BHE) joacă un rol esenÈ›ial în menÈ›inerea unui microambient cerebral homeostatic, iar disfuncÈ›ia acesteia este tot mai des asociată cu declinul cognitiv legat de vârstă.
Structura BHE este asigurată de unitatea neurovasculară, alcătuită din celule endoteliale cerebrale (CEC), pericite È™i astrocite. Trecerea moleculelor între sânge È™i creier este restricÈ›ionată de joncÈ›iunile strânse (TJs) formate în principal din claudină-5, occludin È™i proteine adaptor precum ZO-1. DisfuncÈ›ia acestor joncÈ›iuni, chiar È™i în absenÈ›a unei boli neurodegenerative, este observată progresiv în îmbătrânirea fiziologică, fiind legată de hiperpermeabilitate vasculară È™i afectarea memoriei.
Despre studiu
Ipoteză și scop
Cercetătorii de la Universitatea din Illinois, Chicago au investigat rolul semnalizării mediate de N-cadherin în stabilizarea joncÈ›iunilor occludin, cu accent pe implicarea circuitului PI3K p110β–Akt3. Studiul a evaluat impactul vârstei È™i al pierderii genetice a N-cadherinei asupra arhitecturii joncÈ›iunilor strânse È™i performanÈ›ei cognitive.
Metodologie
- Analiza È›esutului cortical de la donatori umani tineri È™i de vârstă mijlocie.
- Șoareci cu deleÈ›ie indusibilă a genei Cdh2 în celulele endoteliale (model iEC-KO).
- Testare comportamentală (Morris water maze, NOR test) pentru evaluarea memoriei spațiale.
- Studii in vitro pe CEC cultivate pe suprafețe biomimetice N-cadherin (Ncdh-BioS).
Rezultate
1. Pierderea occludinei È™i N-cadherinei în îmbătrânirea umană
Èšesuturile corticale de la persoane de vârstă mijlocie au prezentat o scădere marcată a occludinei È™i N-cadherinei în joncÈ›iunile cerebrale. Acest efect nu a fost observat pentru claudina-5 sau PECAM1, sugerând un defect specific al complexului N-cadherin–occludin.
2. Deleția N-cadherinei destabilizează joncțiunile occludin
- Șoarecii iEC-KO au prezentat alterări ale joncțiunilor: lungime redusă, deschideri intercelulare lărgite și dispunere anormală.
- Occludina nu mai co-localiza eficient cu ZO-1 sau cu claudina-5, în timp ce nivelurile proteice totale nu au fost afectate.
3. Deficit de perfuzie cerebrală și afectare cognitivă
- Șoarecii iEC-KO au arătat o scădere semnificativă a fluxului sanguin în vasele mici.
- În testele cognitive, au prezentat tulburări de memorie spaÈ›ială È™i recunoaÈ™tere a obiectelor, în absenÈ›a unor modificări în activitatea locomotorie.
- S-au observat scăderi ale expresiei SV2A È™i GAD67, implicate în neurotransmisia sinaptică.
4. Semnalizarea N-cadherin stabilizează occludin la nivelul BHE
- Contactele N-cadherin induc acumularea occludinei și ZO-1 la joncțiuni.
- Stabilitatea occludinei nu a fost determinată de rata recrutării, ci de scăderea ratei de internalizare.
5. Activarea circuitului PI3K p110β–Akt3
- N-cadherina a activat fosforilarea Akt în CEC, iar această activare a fost abolită prin depleÈ›ia PI3K p110β.
- Blocarea PI3K sau Akt3 a dus la creșterea internalizării occludinei, fără a-i modifica sinteza.
6. Fosforilarea occludinei la S471 este esențială
- Mutantul fosfodeficient S471A a destabilizat occludina și a redus interacțiunea cu ZO-1.
- Mutantul fosfomimetic S471D a restabilit stabilitatea TJs similar cu occludina WT.
Interpretare
Aceste rezultate indică o axă funcÈ›ională N-cadherin–PI3K p110β–Akt3 esenÈ›ială pentru stabilizarea occludinei în joncÈ›iunile strânse. DispariÈ›ia progresivă a acestei semnalizări în timpul îmbătrânirii ar putea contribui la pierderea integrității BHE È™i la declinul cognitiv. Pierderea contactelor N-cadherin este însoÈ›ită de scăderea fosforilării Akt3 È™i destabilizarea occludinei, fără a afecta nivelul său total de expresie.
Aspecte mecanistice și implicații
- Fosforilarea occludinei la S471 promovează interacÈ›iunea cu ZO-1, ancorând-o la citoschelet.
- N-cadherina nu influențează sinteza occludinei, ci remodelarea post-translațională.
- DeficienÈ›a N-cadherinei în È™oareci tineri reproduce fenotipul observat la indivizi de vârstă mijlocie.
Limitări
- Modelele utilizate (È™oareci KO, suprafeÈ›e biomimetice) nu surprind întreaga complexitate a niÈ™ei neurovasculare.
- Studiul s-a concentrat pe cortex; vulnerabilitatea regională a BHE (de exemplu, în hipocamp) necesită investigaÈ›ii suplimentare.
- Contribuțiile sexului biologic și ale reglajului epigenetic au fost doar parțial adresate.
Concluzii
Acest studiu propune un nou mecanism prin care interacÈ›iunile CEC–pericite prin N-cadherin menÈ›in integritatea BHE, activând semnalizarea PI3K p110β–Akt3 ce stabilizează occludina. DisfuncÈ›ia acestui circuit în îmbătrânire poate facilita pătrunderea factorilor serici neurotoxici în parenchimul cerebral, contribuind la alterarea funcÈ›iei cognitive. Aceste descoperiri deschid calea către strategii terapeutice ce vizează conservarea BHE prin modularea acestui mecanism semnalizator.
Image by atlascompany on Freepik
Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!
- Vitamina K2 reduce frecvența, intensitatea și durata crampelor nocturne la picioare
- Soia fermentată îmbunătățește memoria la vârstnici: rezultate promițătoare ale unui studiu clinic randomizat
- Terapia țintită asupra glicocalixului previne pierderea musculară și scăderea capacității maxime de efort asociate vârstei
- Legătura NAD (Nicotinamidă Adenină Dinucleotidă) cu îmbătrânirea și dezvoltarea bolilor
- Memorie slaba, raționament slab,
- Pierzi din memorie daca consumi carne??
- Memorie slaba, despre
- Idee uitata cand ma gandesc dintr-o data la alta idee
- ÃŽn depresie
- Stare de sanatate alterata precara subreda
- Nu stiu unde sa merg ca sa rezolv problema cu incapacitatea de a reține lucruri
- Probleme cu memoria sau depresie?
- Prezint tulburari de atentie, in special de memorie uneori, oxigenare slaba a creierului