Relația dintre îmbătrânire și steatoza hepatică asociată cu disfuncția metabolică (MASLD)

Într-un studiu recent publicat în Frontiers of Medicine, cercetătorii Chen și Wang (2025) au explorat legătura complexă și bidirecțională dintre îmbătrânire și steatoza hepatică asociată cu disfuncția metabolică (MASLD, cunoscută anterior ca NAFLD). Acest studiu relevă modul în care senescența celulară din ficat contribuie la dezvoltarea și progresia acestei afecțiuni, în timp ce, în același timp, steatoza hepatică agravează declinul hepatic odată cu îmbătrânirea.

Steatoza hepatică este o afecțiune metabolică din ce în ce mai răspândită, cu prevalență în creștere, în special pe măsură ce populația îmbătrânește. Se estimează că până la 38% dintre adulți suferă de steatoză hepatică, iar prevalența, severitatea și mortalitatea acestei afecțiuni cresc pe măsură ce vârsta avansează. Ficatul vârstnic tinde să se micșoreze cu aproximativ 30%, cu un metabolism al lipidelor și al glucozei mai puțin eficient și o regenerare mai lentă în urma leziunilor.

Rolul senescenței celulare în steatoza hepatică

Senescența celulară joacă un rol esențial în progresia steatozei hepatice. Celulele hepatice senescente, în special hepatocitele, celulele endoteliale sinusoidale hepatice (LSECs), celulele stelate hepatice (HSCs) și macrofagele Kupffer, toate contribuie la patologiile distincte ale ficatului, dar secreția lor comună a fenotipurilor secretoare asociate senescenței (SASP) propagă daunele în întregul organ.

Hepatocitele sunt primele care răspund la stres, iar în modelele de șoareci vârstnici sau obezi, 60-80% dintre acestea prezintă semne de senescență, inclusiv prezența markerilor p16, p21 și β-gal. Aceste modificări sunt însoțite de un metabolism reprogramat care favorizează lipogeneza și favorizează acumularea de grăsime hepatică. Aceste celule senescente secretă citokine SASP, cum ar fi IL-6, IL-8 și TNF-α, care amplifică inflamația și pot contribui atât la restrângerea, cât și la promovarea carcinomului hepatocelular, în funcție de context.

Modificările celulelor endoteliale sinusoidale și ale celulelor stelate hepatice

Pe măsură ce ficatul îmbătrânește, celulele endoteliale sinusoidale hepatice (LSECs) suferă o „pseudo-capilarizare”, ceea ce duce la creșterea grosimii acestora, scăderea fenestrelor și formarea de membrane bazale. Aceste modificări reduc capacitatea ficatului de a prelua insulină și de a schimba lipoproteinele, ceea ce agravează dislipidemiile sistemice și suprasolicită ficatul. Restabilirea funcției LSECs prin restaurarea acestora cu C-kit pozitiv sau activarea SIRT1 prin inhibarea Notch poate inversa aceste modificări și îmbunătăți steatohepatita.

Celulele stelate hepatice (HSCs) adoptă un comportament senescent paradoxal, pierzând picături de lipide și producând mai puține proteine ale matricei extracelulare, dar secretând metaloproteinaze care degradează țesuturile cicatrice existente. Această senescență antifibrotică este mediată de semnalizarea p53-dependentă a IGF-1 și activarea IL-22-STAT3, care transformă HSCs senescente într-o țintă pentru eliminarea lor de către celulele NK.

Rolul macrofagelor Kupffer

Pe măsură ce ficatul îmbătrânește, macrofagele Kupffer trec printr-o transformare către un profil M1 pro-inflamator. Acestea au o activitate redusă de autofagie, o producție crescută de ROS și o transcripție intensificată a TNF-α și IL-1β, amplificând steatohepatita prin recrutarea monocitelor prin axele CCR2-CCL2 și CXCR3-CXCL10. Eliminarea macrofagelor Kupffer în modelele de șoareci reduce progresia de la steatoza hepatică la steatohepatita non-alcoolică (MASH), confirmând importanța lor centrală în patologia bolii.

Intervențiile senolitice și măsurile de stil de viață

Având în vedere legătura între îmbătrânire și steatoză, cercetările recente se concentrează pe intervenții care vizează eliminarea celulelor senescente. Cocktails-urile senolitice, cum ar fi dasatinib plus quercetina, inhibitori Bcl-2 ca navitoclax sau ABT-737, și vaccinuri senolitice împotriva glicoproteinei GPNMB, elimină selectiv celulele cu p16 ridicat, reduc trigliceridele hepatice și restabilesc sensibilitatea la insulină în modelele de șoareci. De asemenea, mici molecule, precum vorapaxar, blochează semnalizarea thrombomodulin-PAR1 în hepatocitele senescente, diminuând inflamația și fibroza.

Pe lângă intervențiile farmaceutice, măsurile de stil de viață, cum ar fi exercițiile fizice și restricția calorică, au demonstrat capacitatea de a restabili autofagia mediată de AMPK, de a reduce grăsimea hepatică și de a îmbunătăți toleranța la glucoză atât în șoareci, cât și în oameni. Provocarea principală rămâne distingerea dintre celulele senescente benefice, care sunt necesare pentru vindecarea rănilor și prevenirea tumorilor, și cele cronice, patogene, care contribuie la progresia bolilor metabolice.

Concluzie

Aceste descoperiri oferă o înțelegere detaliată a modului în care senescența celulară influențează progresia steatozei hepatice și subliniază potențialul intervențiilor senolitice și al măsurilor de stil de viață ca strategii de tratament viitoare pentru boala hepatică steatozică și afecțiunile metabolice asociate îmbătrânirii. În viitor, va fi esențial să se rafineze strategiile senolitice specifice celulelor și să se valideze biomarkerii pentru a distinge între celulele benefice și cele patologice în cadrul homeostaziei ficatului.