Rolul modificării epitranscriptomice m6A în bolile cardiovasculare

Bolile cardiovasculare reprezintă în continuare principala cauză de mortalitate la nivel global, iar elucidarea mecanismelor patogenice este esențială pentru dezvoltarea unor terapii eficiente. În ultimii ani, cercetările din cadrul epigeneticii și epitranscriptomicii, în special în domeniul modificării ARN de tip m6A, au oferit perspective noi asupra proceselor care conduc la apariția și progresia bolilor cardiovasculare.
Modificările epigenetice acționează ca legături între genotip și fenotip, modulând expresia genelor fără a altera secvența de ADN. Printre diferitele tipuri de modificări post-transcripționale, modificările ARN sunt cele mai dinamice și reversibile. Dintre peste o sută șaptezeci de tipuri cunoscute de modificări ale ARN, m6A este cea mai abundentă și se regăsește predominant în regiunea de terminare a transcrierii și în zonele necodante din partea terminală a transcrierii. Această modificare influențează stabilitatea ARN, intensitatea traducerii, transportul intracelular și procesele de degradare.

În ultimul deceniu, rolul modificării m6A a fost asociat cu diferite procese patologice – de la cancer și boli metabolice până la afecțiuni cardiovasculare. Interacțiunea dintre metiltransferaze („scriitori”), demetilaze („gume”) și proteine de legare („cititori”) generează un sistem dinamic care modulează expresia genelor responsabile pentru inflamație, remodelare tisulară, homeostazie a calciului, metabolism lipidic și procese redox – toate fiind relevante în bolile cardiovasculare.

Despre studiu

Analiza publicată în jurnalul Science Direct explorează sistematic rolul modificării m6A în multiple patologii cardiovasculare. Structura analizei include:

• Prezentarea mecanismelor moleculare ale modificării m6A și ale enzimelor implicate.
• Descrierea modului în care m6A afectează diferite tipuri de ARN (miARN, ARN lung necodant, ARN ribozomal, ARN de transfer și ARN circular).
• Analiza legăturilor dintre m6A și procesele patogenice centrale precum inflamația, remodelarea vasculară, stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, moartea celulară programată (inclusiv piroptoza și feroptoza).
• O trecere în revistă a dovezilor experimentale care corelează regulatorii m6A (METTL3, METTL14, FTO, ALKBH5, YTHDF1/2/3 etc.) cu bolile cardiovasculare.

Analiza se bazează pe o varietate de modele experimentale – culturi celulare, modele animale de ateroscleroză, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, insuficiență cardiacă și leziune de reperfuzie – precum și date obținute din probe umane (țesuturi ateromatoase, cardiomiopatii, sânge periferic).

Rezultate

Modificarea m6A în boala coronariană aterosclerotică

Studiile arată reduceri marcate ale nivelului global de m6A în celulele imune și endoteliale din boala aterosclerotică, în special în stadiile incipiente. În fazele avansate ale leziunilor, se observă un profil opus, caracterizat prin creșterea expresiei metiltransferazelor și a unor proteine cititoare, ceea ce sugerează o redistribuire dinamică dependentă de stadiul evolutiv.

Contribuțiile m6A la ateroscleroză includ:

• Proliferarea și migrarea excesivă a celulelor musculare netede, mediate prin căi precum METTL14–miR-19a.
• Reglarea metabolismului lipidic, unde FTO influențează diferențierea adipocitară și degradarea ARN prin YTHDF2.
• Controlul inflamației endoteliale prin METTL3, care modulează căi proinflamatorii, inclusiv factorii de transcripție KLF și proteinele inflamatorii din complexul inflamozomal.
• Macrofagele sunt modulate de modificările m6A, care influențează polarizarea lor și amplificarea răspunsului inflamator în plăcile aterosclerotice.

Rolul m6A în hipertensiune pulmonară și hipertensiune arterială

În hipertensiunea pulmonară, regulatorii precum YTHDF1 și YTHDF2 influențează proliferarea și fenotipul celulelor musculare netede din artera pulmonară. METTL3 și METTL14 controlează hiperplazia vasculară prin căi dependente de fosfataze, canale ionice și cascada Ras–ERK.

Hipertensiunea arterială este corelată cu variante genetice ale FTO, care influențează m6A în gene implicate în reactivitatea vasculară și stresul oxidativ. Expunerea prenatală la nicotină amplifică aceste efecte prin reducerea nivelurilor de m6A și creșterea sensibilității la hormonii vasoconstrictori.

Modificările m6A în aritmii

Aritmiile cardiace sunt influențate prin mecanisme ce includ remodelarea simpatică, inflamația, stresul oxidativ și alterări ale homeostaziei calciului.

• În fibrilația atrială, mai multe gene asociate inflamației și răspunsului imun sunt supraexprimate prin mecanisme dependente de m6A.
• FTO influențează ritmul cardiac prin afectarea echilibrului autonom și remodelarea electrică.
• METTL3 poate modifica expresia receptorilor inflamației și a factorilor nervoși, influențând predispoziția la aritmii ventriculare post-infarct.

Rolul m6A în insuficiența cardiacă

În insuficiența cardiacă, m6A este implicată în remodelarea ventriculară, disfuncția mitocondrială și inflamație. Printre mecanismele centrale se numără:

• Reglarea expresiei proteinelor sarcomerice prin FTO, care stabilizează transcrisele SERCA2a și alte gene implicate în homeostazia calciului.
• Disfuncția cardiomiocitelor indusă de doxorubicină, unde FTO protejează împotriva piroptozei prin controlul expresiei receptorilor inflamatori.
• Participarea METTL3 și YTHDF2 în hipertrofia cardiacă, cu efecte contradictorii în funcție de calea moleculară activată.

Modificările m6A în leziunea de ischemie-reperfuzie

Mecanismele de leziune ischemică implică autoliză, piroptoză, feroptoză și alterări severe ale funcției mitocondriale. m6A contribuie la aceste procese prin:

• Reglarea feroptozei prin degradarea transportorului de cistină SLC7A11, dependentă de YTHDF2.
• Modificarea intensității autografiei prin METTL3, care reduce activitatea factorului de transcripție EB.
• Protecția cardiomiocitelor prin ALKBH5, ce stabilizează transcrise implicate în supraviețuirea celulară și rezistența la stres oxidativ.

Modificarea m6A în alte boli cardiovasculare

În anevrisme, m6A reglează feroptoza în celulele musculare netede, influențând progresia anevrismelor toracice și abdominale. În procesele de calcificare vasculară, METTL14 promovează reprogramarea osteogenică a celulelor musculare netede, în timp ce ALKBH1 controlează transcripția factorilor osteogeni.

Concluzii și perspective viitoare

Modificarea ARN de tip m6A reprezintă un regulator central al funcțiilor cardiovasculare, fiind implicată în patogeneza bolilor coronariene, hipertensiunii pulmonare și sistemice, aritmiilor, insuficienței cardiace și leziunilor de reperfuzie. Deși unii regulatori par să exercite efecte contradictorii în funcție de contextul molecular, această flexibilitate subliniază caracterul fin al reglajelor epitranscriptomice.

Identificarea acestor mecanisme oferă oportunități promițătoare pentru dezvoltarea unor biomarkeri și terapii inovatoare, capabile să moduleze precis procesele patologice din bolile cardiovasculare. Totuși, sunt necesare studii experimentale și clinice suplimentare pentru validarea acestor strategii, precum și pentru înțelegerea mai profundă a interacțiunilor complexe dintre modificările m6A și rețelele moleculare cardiovasculare.