Mielom multiplu

Mielom multiplu
Mielomul multiplu este un neoplasm sever, parte a unui spectru de boli variind de la gammopatia monoclonala de semnificatie necunoscuta pana la leucemia plasmocitara. Mielomul multiplu este o boala caracterizata prin proliferarea maligna a plasmocitelor si supraabundenta paraproteinei monoclonale. Un element intrigant in mielomul multiplu este malignitatea celulelor formatoare de anticorpi si astfel manifestarile neobisnuite determinate.

Prezentarea mielomului multiplu variaza de la asimptomatic la sever simptomatic cu complicatii necesitand tratament de urgenta. Manifestarile sistemice includ sangerarile, infectia si insuficienta renala, iar cele locale includ fracturile patologice si compresia maduvei spinarii. Desi pacientii se amelioreaza dupa tratament (supravietuire mai lunga, diminuarea durerii si mai putine complicatii) inca nu exista vindecare pentru aceasta boala. Descoperirile recente din terapie au ajutat la diminuarea severitatii efectelor adverse si incidentei mielomului multiplu.

Mielomul multiplu poate determina o larga varietate de probleme. Proliferarea plasmocitelor interfera cu productia normala de celule sanguine determinand leucopenie, anemie, trombocitopenie. Celulele pot forma mase de tesut moale - plasmocitoame sau leziuni litice in schelet. Complicatiile temute ale mielomului multiplu sunt durerea osoasa, hipercalcemia, insuficienta renala si compresia maduvei spinarii. Anticorpii aberanti care sunt produsi conduc la afectarea imunitatii umorale, iar pacientii au o mare prevalenta a infectiilor, mai ales cu organisme incapsulate cum este Pneumococcus. Supraproductia acestor anticorpi poate conduce la hipervascozitate, amiloidoza si insuficienta renala.

Mielomul multiplu afecteaza rinichii in mai multe moduri. Cele mai comune mecanisme de injurie renala sunt lezarea tubulara directa, amiloidoza sau plasmocitoamele. Medicii reusesc ca controleze conditiile medicale acute prin plasmafereza pentru a scadea rapid proteinele circulante anormale. Terapia conventionala poate dura saptamani pana la luni pana la ameliorare. Afectarea renala din mielomul multiplu este asociata cu prognostic negativ. Un studiu recent arata ca pacientii cu afectare renala prin mielom multiplu beneficiaza prin transplant autolog de celule stem si peste o treime din acestia demonstreaza ameliorare a functiei renale.

Compresia maduvei spinarii este unul dintre cele mai severe efecte adverse ale mielomului multiplu. Rapoartele arata ca peste 20% dintre pacienti vor suferi un astfel de episod in evolutie. Simptomele includ tipic durere de spate, slabiciune si paralizie in picioare, neliniste sau diestezii in extremitatile inferioare. Totusi in functie de nivelul afectarii pacientii pot prezenta si simptome ale membrelor superioare. Mecanismul acestor manifestari poate fi dezvoltarea unei mase epidurale cu compresie, o fractura de compresie a unui corp vertebral distrus de mielomul multiplu sau rar o masa extradurala. Disfunctia poate fi reversibila, in functie de durata compresiei, totusi odata stabilita disfunctia este rar total reversibila.

Pacientii cu mielom multiplu pentru care terapia este indicata primesc chimioterapie. Intelegerea bilogiei celulei mielomului multiplu si posibilitatea de a identifica factorii de prognostic a condus la individualizarea tratamentului. Pacientii pot fi tratati cu doze inalte sau transplant de celule stem in maduva osoasa. Un studiu recent arata ca agenti precum thalidomida, lenalidomida si bortezomib sunt foarte activi in aceasta boala, dar sunt si la risc crescut de evenimente trombotice si necesita anticoagulare.

Terapia complementara pentru mielom multiplu include radioterapia in zonele tinta dureroase, impiedicand fractura patologica. Terapia cu bifosfonati serveste ca profilaxie impotriva evenimentelor scheletice: hipercalcemia, compresia maduvei spinarii, fracturi patologice, interventie chirurgicala. Eritropoietina amelioreaza anemia prin mielom multiplu sau chimioterapie si amelioreaza calitatea vietii. Pacientii cu compresie spinala necesita terapie corticosteroida imediata pentru a reduce edemul. Uneori interventia chirurgicala este indicata. Prognosticul pacientilor cu mielom multiplu este nefavorabil iar supravietuirea este de 3 ani in medie.

Patogenie si cauze de mielom multiplu

Homeostazia limfocitelor B in organism

Plasmocitele sunt un subset de celule B care produc factori umorali ai imunitatii numiti anticorpi. Moleculele de anticorpi sunt formate din doua lanturi de polipeptide: unul greu si celalalt usor. Ruperea determina formarea fragmentelor Fab si Fc, fragmentul Fab este denumit proteina Bence-Jones si este gasita in urina pacientilor cu mielom. O plasmocita poate produce anticorpi dintro singura imunoglobulina pentru a se combina cu un singur antigen. Astfel sunt denumite monoclonale. Cele mai multe infectii determina raspuns policlonal deoarece sunt prezente multipli antigeni ai unui singur bacil sau virus si activeaza multiple plasmocite.

Totusi, daca intervine o transformare maligna intro singur plasmocit acesta va produce doar un singur tip de imunoglobulina. Infectiile si bolile vasculare de colagen, artrita reumatoida si colita ulcerativa pot produce hipergammaglobulinemie difuza. Mielomul, limfomul, leucemia si macroglobulinemia Waldenstrom produc varfuri monoclonale.

Fiziopatologia mielomului multiplu

Daca un varf de proliferare monoclonala este descoperita la un pacient fara o etiologie aparte conditia este denumita gammopatie monoclonala de semnificatie necunoscuta. Cei mai multi dintre acesti pacienti nu progreseaza la mielom multiplu, dar necesita investigare regulata pentru a evalua o crestere a nivelului de priteine monoclonale sau dezvoltarea de leziuni litice osoase.

Cauza mielomului multiplu este necunoscuta. O teorie este stimularea antigenica cronica a plasmocitului care determina transformare si mielom. Totusi, odata ce un plasmocit s-a transformat acesta produce numeroase clone care se raspindesc hematogen in alte zone meilogene. In aceste localizari vor inlocui celulele maduvei osoase normale. In plus, celulele neoplazice ale mielomului produc factor de stimulare a osteoclastelor o citokina care determina distructia osoasa.

Mielomul multiplu poate determina o larga varietate de probleme. Proliferarea plasmocitelor interfera cu productia normala de celule sanguine determinand leucopenie, anemie, trombocitopenie. Celulele pot forma mase de tesut moale-plasmocitoame sau leziuni litice in schelet. Complicatiile temute ale mielomului multiplu sunt durerea osoasa, hipercalcemia, insuficienta renala si compresia maduvei spinarii. Anticorpii aberanti care sunt produsi conduc la afectarea imunitatii umorale, iar pacientii au o mare prevalenta a infectiilor, mai ales cu organisme incapsulate cum este Pneumococcus. Supraproductia acestor anticorpi poate conduce la hipervascozitate, amiloidoza si insuficienta renala.

Semne si simptome mielom multiplu

Simptome de mielom multiplu includ durere osoasa, fracturi patologice, slabiciune, anemie, infectie pneumococica, hipercalcemie, compresia maduvei spinarii sau insuficienta renala.

Durerea osoasa.
Este cel mai frecvent simptom de prezentare in mielomul multiplu. 70% dintre pacienti au aceasta durere la prezentatie. Coloana vertebrala lombara este una dintre cele mai afectate zone.
Leziunile osoase si fracturile.
Fracturile patologice sunt foarte comune in mielomul multiplu, 93% dintre pacienti prezinta mai mult de o localizare a afectarii osoase.
Compresia maduvei spinarii.
Aceasta complicatie apare la 10-20% dintre pacienti. Simptomele care trebuie sa alerteze sunt durerea de spate, slabiciunea, tremorului si diesteziile in extremitati. Compresia apare la mai multe nivele.
Hemoragiile.
Ocazoional un pacient poate atrage atentia medical prin sangerari datorate trombocitopeniei. Rar proteinele monoclonale pot absorbi factorii de coagulare si conduc la hemoragii.
Hipercalcemia.
Confuzia, somnolenta, durerea osoasa, constipatia, greata si setea sunt simptomele de prezentare ale hipercalcemiei. Aceasta complicatie poate fi prezenta la peste 30% dintre pacienti la prezentare. La cele mai multe tumori solide hipercalcemia poarta un prognostic incert, dar in mielomul multiplu aparitia sa nu afecteaza supravietuirea.
Infectiile.
Imunitatea umorala anormala si leucopenia poate conduce la infectie. Organismele pneumococice sunt cele mai ades implicate, dar si herpesul si Haemophilus influenzae sunt comune printre pacientii cu mielom multiplu.
Hipervascozitatea.
Epistaxisul poate fi un simptom de prezentare in mielom cu tumori masive. Ocazional, pacientii pot prezenta un volum mare de proteine monoclonale in sange care sa creasca vascozitatea determinand complicatii cum este atacul cerebral, ischemia miocardica sau infarctul. Pacientii pot raporta cefalee si somnolenta si prezinta echimoze. Aceste simptome apar cand vascozitatea serica este crescuta de patru ori peste normal.
Simptomele neurologice.
Sindromul de tunel carpian este o complicatie comuna a mielomului. Meningita din infectia meningococica sau penumococica este frecventa. Unele neuropetii periferice au fost atribuite meilomului multiplu.
Anemia.
Anemia, care poate fi chiar severa este cea mai comuna cauza de slabiciune la pacientii cu mielom multiplu. Poate fi prezenta paloarea.

Amiloidoza.
Se poate dezvolta la unii pacienti cu mielom multiplu. Caracteristica este durerea in umar cu edem bilateral a articulatiilor umarului secundare depozitarii de amiloid. Umarul este umflat, rugos si dur. Amiloidoza este asociata si cu sindromul de tunel carpian si noduli subcutanati. Macroglosia este un element comun la pacientii cu amiloidoza. Leziunile peilii care au fost descrise drept papule de ceara sau noduli pot apare pe tors, urechi sau buze. Purpura peripalpebrala postprotoscopica sugereaza puternic amiloidoza. Pacientii pot dezvolta cercuri inchise la culoare in jurul ochilor dupa o procedura similara manevrei Vlasalva. Fragilitatea capilara asociata cu amiloidoza este caracteristica.

Criteriile de diagnosticare a mielomului multiplu cuprind

  • I - plasmacitom la biopsia tisulara
  • II - maduva osoasa cu plasmocite peste 30%
  • III - varf globulinic monoclonal la electroforeza proteinelor serice cu varf imunoglobulinic de peste 3,5 g/dl, sau electroforeza proteinelor urinare peste 1g/24 ore
  • a - maduva osoasa cu 10-30% plasmocite
  • b - varf globulinic monoclonal prezent dar inferior categoriei III
  • c - leziuni litice osoase
  • d - nivel de IgM rezidual sub 50 mg/dl, IgA sub 100 mg/dl sau IgG sub 600 mg/dl.

Complicatii si evolutie

Mielomul multiplu afecteaza rinichii in mai multe moduri. Cele mai comune mecanisme de injurie renala sunt lezarea tubulara directa, amiloidoza sau plasmocitoamele. Medicii reusesc ca controleze conditiile medicale acute prin plasmafereza pentru a scadea rapid proteinele circulante anormale. Terapia conventionala poate dura saptamani pana la luni pana la ameliorare. Afectarea renala din mielomul multiplu este asociata cu prognostic negativ. Un studiu recent arata ca pacientii cu afectare renala prin mielom multiplu beneficiaza prin transplant autolog de celule stem si peste o treime din acestia demonstreaza ameliorare a functiei renale.

Compresia maduvei spinarii este unul dintre cele mai severe efecte adverse ale mielomului multiplu. Rapoartele arata ca peste 20% dintre pacienti vor suferi un astfel de episod in evolutie. Simptomele includ tipic durere de spate, slabiciune si paralizie in picioare, neliniste sau diestezii in extremitatile inferioare. Totusi in functie de nivelul afectarii pacientii pot prezenta si simptome ale membrelor superioare. Mecanismul acestor manifestari poate fi dezvoltarea unei mase epidurale cu compresie, o fractura de compresie a unui corp vertebral distrus de mielomul multiplu sau rar o masa extradurala. Disfunctia poate fi reversibila, in functie de durata compresiei, totusi o data stabilita disfunctia este rar total reversibila.

O complicatie frecventa a mielomului multiplu sunt fracturile patologice. Afectarea osoasa este tipic litica. Aceste leziuni trebuie stabilizate ortopedic si iradiate. Se administreaza bifosfonati. Pacientii cu mielom dezvolta hipercalcemie. Mecanismul include afectarea osoasa si mecanisme umorale. Tratamentul hipercalcemiei este acelasi din alte neoplasme asociate cu hipercalcemie, totusi prognosticul din aceasta hipercalcemie este mult mai bun.

Diagnostic si stadializare

Examen de laborator

  • hemoleucograma completa pentru a determina anemia, trombocitopenia sau leucopenia
  • teste metabolice pentru a evalua proteinele totale, albumina si globulina, creatinina, acid uric
  • electroforeza serica a proteinelor, electroforeza proteinelor urinare si imunofixarea
  • in urina se vor determina proteinele Bence-Jones
  • imunofixarea este utila pentru a determina subtipul de proteina-IgA lambda
  • cuantificarea proteinuriei este utila pentru diagnostic si monitorizarea raspunsului la terapie, este un criteriu major peste 1 g de proteine in 24 de ore
  • clearanceul creatininei este util pentru a defini severitatea afectarii renale a pacientului
  • nivelul proteinelor meilomului-proteina M este utila ca marker pentru responsivitatea la tratament
  • beta2 microblobulina este un predictor puternic a evolutiei mielomului multiplu
  • este un surogat al incarcaturii tumorale totale a corpului
  • CRP este utila pentru evolutie, este un surogat pentru activitatea IL6 sau factorul de crestere a plasmocitelor
  • se verifica vascozitatea serica la pacientii cu simptome ale sistemului nervos central, Epistaxis sau nivel mare al proteinelor M.

Studii imagistice

Radiografii ale scheletului sunt testul de aur pentru diagnosticarea pacientilor cu mielom. Se face radiografie completa a scheletului inclusiv a craniului. Localizarile comune a leziunilor sunt craniul si oasele lungi, coloana vertebrala. Osteopenia difuza sugereaza afectare mielomatoasa inainte de aparitia leziunilor litice.
Rezonanta magnetica pentru vertebre este mai specifica decit radiografia.
Biopsia si aspiratul de maduva osoasa sunt necesare pentru a calcula procentul de plasmocite din aspirat. Analiza citogenetica a maduvei osoase contribuie semnificativ la prognosticul bolii. Anomalia cea mai comuna este deletia 17p13. Aceasta este asociata cu supravietuire redusa, boala extramedulara si hipercalcemie.
Examen histologic. Plasmocitele prolifereaza in maduva osoasa in straturi. Plasmocitele sunt de 2-3 ori mai mari decit limfocitele tipice, au nuclei excentrici rotunzi cu cromatina in gramezi si halou perinuclear. Citoplasma este bazofilica. Multe celule meilomice au caracteristic dar nu diagnostic incluziuni citoplasmice cu imunoglobuline. Variantele includ celulele strugure, mura, corpii Russell si celulele Mott.

Sistemul de stadializare international pentru mielom multiplu

Stadiu I:
  • beta2 - microblobulina sub sau egal cu 3,5 g/dl si albumina peste si egal cu 3,5 g/dl
  • CRP peste 4,0 mg/dl
  • indexul plasmocitar sub 1%
  • absenta deletiei cromozomului 13
  • durata lunga a fazei de platou initiale.
Stadiul II:
  • beta2 microglobulina peste 3,5-5,5 g/dl sau
  • beta2 microglobulina sub 3,5 si albumina sub 3,5 g. dl.
Stadiul III:
  • beta2 - microblobulina peste 5,5 g/dl.

Media de supravietuire

  • stadiul I - 62 de luni
  • stadiul II - 44 de luni
  • stadiul III - 29 de luni.

Tratament

Pacientii cu mielom multiplu pentru care terapia este indicata primesc chimioterapie. Intelegerea bilogiei celulei mielomului multiplu si posibilitatea de a identifica factorii de prognostic a condus la individualizarea tratamentului. Pacientii pot fi tratati cu doze inalte sau transplant de celule stem in maduva osoasa. Un studiu recent arata ca agenti precum thalidomida, lenalidomida si bortezomib sunt foarte activi in aceasta boala, dar sunt si la risc crescut de evenimente trombotice si necesita anticoagulare.

Terapia complementara include radioterapia in zonele tinta dureroase, impiedicand fractura patologica. Terapia cu bifosfonati serveste ca profilaxie impotriva evenimentelor scheletice: hipercalcemia, compresia maduvei spinarii, fracturi patologice, interventie chirurgicala. Eritropoietina amelioreaza anemia prin mielom multiplu sau chimioterapie si amelioreaza calitatea vietii.
Pacientii cu compresie spinala necesita terapie corticosteroida imediata pentru a reduce edemul. Uneori interventia chirurgicala este indicata. Se indica de urgenta radioterapia pentru a restabili sau stabiliza functia neurologica. Se practica lamimectomia posterioara cu aceleasi efecte ca si radioterapia. Aceasta optiune chirurgicala este rezervata in cazurile in care radioterapia esueaza.
Pacientii cu mielom multiplu care prezinta insuficienta renala acuta beneficiaza de plasmafereza. Hidratarea pentru a mentine diureza de peste 3 l/zi, controlul hipercalcemiei si evitarea nefrotoxicelor.

Transplantul autolog de celule stem

Se folosesc propriile celule stem proprii care sunt iradiate si supuse unei chimioterapii si apoi reinfuzate pacientului. Celulele stem pot fi prelevate si de la un frate identic HLA. Avantajul acestei optiuni fata de transplantul autolog este lipsa riscului pacientului de a fi reinfuzat cu celule mielomice. Desigur sistemul imun al pacientului poate initia un raspuns greja contra gazda.

Se practica mai ales transplantul autolog din urmatoarele motive:
  • riscul complicatiilor si al decesului prin transplant allogenic creste cu virsta
  • mortalitatea dupa transplant este de de 10-56% dupa cel allogenic la 100 zile
  • media de supravietuire dupa acest transplant este 18 luni fata de 45 de luni in cel autolog
  • exceptia de la aceasta regula este prezenta unui geaman identic donor, rara.

Radioterapia

Mielomul multiplu este foarte sensibil la iradiere. Medicii folosesc iradierea pentru a trata leziunile simptomatice si pentru a stabiliza oasele la risc de fractura. Este folosita si pentru decompresarea maduvei spinarii.

Chimioterapia

Mielomul multiplu este tratat cu cateva categorii de medicamente. Agentii chimioterapici sunt folositi pentru a reduce extinderea bolii, si bifosfonatii pentru a promova vindecarea oaselor. Se foloseste regimul chimioterapic VAD: vincristina, doxorubicina si dexametazona pentru a pregati pacientul pentru transplant. Thalidomida s-a dovedit eficienta impotriva mielomului. Are un rol bine stabilit ca terapie de prima intentie. Toxicitatea acestui agent este senzoriala si teratogenica. Bortezomib este un inhibitor al proteosomilor cu activitate impotriva mielomului multiplu. Acesta este mai eficeint pentru leucemia plasmatica si insuficienta renala. Efectele adverse cuprind neuropatie, hipotensiune si trombocitopenie. In cadrul acestui agent apare activarea virusului varicela-zoster.
Lenalidomida este un analog al thalidomidei care a devenit un component standard al terapieie mielomului multiplu. Pacientii tolereaza lenalidomida bine, iar greata este minima. Pacientii acuza alopecie totala, dar efectele neuropatice sunt minime.
Interferonul alfa este administrat conventional dupa chimioterapie si transplant de maduva osoasa. Toxicitatea lui a limitat semnificativ rolul.

Bifosfonatii au un rol in preventia secundara a complicatiilor osoase, incluzand hipercalcemia, fracturile patologice si compresia de maduva. Acidul zoledronic este mult mai puternic decit pamidronatul. Studiile arata ca la unii pacienti sub aceasta terapie apare osteonecroza articulatiei temporomandibulare.

Mielomul recurent sau refractar

Pacientii care au o recadere dupa controlul initial al bolii pot fi tratati cu oricare dintre agentii folositi deja. Daca recaderea apare la peste 6 luni de la terapia initiala atunci regimul initial poate fi folosit.

Profilaxie

Pacientii cu mielom sunt la risc de infectii, mai ales cu orgamisme incapsulate. Vaccinarile impotriva penumococilor si influenza sunt recomandate, alaturi de cel impotriva herpesului zoster.

Prognostic

Schemele de evaluare a prognosticului mielomului folosesc CRP si microglobulina. Daca nivelul ambelor proteine este sub 6 mg/l media de supravietuire este 54 de luni. Daca nivelul unui singur component este sub 6 mg/L media este 27 de luni, iar daca ambele valori sunt peste 6 mg/L supravietuirea este de 6 luni. Afectarea renala din stadiul B sau creatinina peste 2 mg/dL este indicativa pentru o evolutie proasta. Supravietuirea medie a pacientilor neselectati este de 3 ani.

Data actualizare: 31-03-2014 | creare: 23-09-2009 | Vizite: 78227

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:
Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.
  intră pe forum
Aplicația Activ (by ROmedic)
Vrei să fii sănătos? Vrei să slăbești? Vrei sa fii în formă și să arăți bine? Vrei să te simți bine în corpul tău? Atunci trebuie să faci eforturi. Aplicația web "Activ" te ajută să fii consecvent în lupta pentru sănătatea ta.

Accesează gratuit Aplicația
Acest site foloseste cookies. Continuand navigarea va exprimati acordul asupra folosirii cookie-urilor. Detalii OK