Biomarkerii steatozei hepatice asociate cu disfuncția metabolică: noi perspective pentru diagnostic și prognostic

În septembrie 2025, o echipă de cercetători a publicat un studiu complex ce explorează biomarkerii implicați în boala hepatică steatozică asociată cu disfuncția metabolică (MASLD). Studiul, bazat pe analize genetice de tip Mendelian randomization, pe date proteomice și pe modele de învățare automată, a urmărit să identifice biomarkeri cauzali, să evalueze valoarea lor diagnostică și să exploreze semnificația prognostică în progresia bolii și în riscul de mortalitate.

Context

MASLD are o prevalență globală estimată la 30–35%, cu predicții ce arată o creștere la 36,8% până în 2030 și la 41,4% până în 2050, afectând peste 120 de milioane de persoane. Această expansiune este însoțită de o creștere semnificativă a cazurilor de cancer hepatic asociat MASLD, care a devenit deja principala cauză de transplant hepatic în Statele Unite.

Deși boala este bine recunoscută ca problemă majoră de sănătate publică, biomarkerii cauzali rămâneau neclar definiți. Identificarea acestora este esențială atât pentru diagnostic non-invaziv, cât și pentru evaluarea riscului și stratificarea pacienților. Tehnicile multi-omice (inclusiv proteomica) și metodele de inferență cauzală, precum Mendelian randomization, oferă o oportunitate unică pentru a descifra relațiile dintre factorii biologici și MASLD.

Despre studiul actual

Cercetătorii au analizat:

• 2.925 biomarkeri moleculari (din date proteomice),

• 35 biomarkeri clinici (serici și urinari).

Metodologia a inclus:

• analiză Mendelian randomization pentru stabilirea relațiilor cauzale;

• analiză de mediere, pentru a evalua dacă biomarkerii clinici mediază efectele biomarkerilor moleculari asupra MASLD;

• validare externă într-o cohortă spitalicească (n = 415 pacienți);

• modele de diagnostic bazate pe învățare automată (inclusiv random forest, logistic regression, gradient boosting), utilizând biomarkerii moleculari identificați;

• analiză prognostică pentru hepatocarcinom și pentru mortalitate, folosind date din The Cancer Genome Atlas (TCGA) și din studiul NHANES.

Rezultate

Biomarkeri moleculari

Au fost identificați șase biomarkeri moleculari cauzali pentru MASLD:

• CNPY4 (canopy FGF signaling regulator 4),

• ENTPD6 (ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 6),

• HLA-A (componentă a complexului major de histocompatibilitate clasa I),

• alți trei proteine mai puțin caracterizate (inclusiv SCG3 și TOR1AIP1).

Roluri biologice:

• CNPY4: implicată în maturarea proteinelor și sinteza lipidelor, cu legături recente la cancer și la dereglări metabolice.

• ENTPD6: enzimă din familia hidrolazelor, reglează metabolismul energetic și semnalizarea purinergică, asociată cu obezitatea abdominală.

• HLA-A: reglează prezentarea antigenelor către limfocitele CD8+, influențând echilibrul imun-metabolic.

Biomarkeri clinici

Dintre cei 35 biomarkeri analizați, opt s-au dovedit cauzal asociați cu MASLD:

• proteine serice totale (STP),

• IGF-1 (insulin-like growth factor 1),

• GGT (gamma-glutamiltransferază),

• sodiu urinar,

• alți patru markeri biochimici asociați metabolismului hepatic și renal.

Mecanism-cheie identificat:
Nivelurile de proteine totale serice au mediat 23,61% din efectul HLA-A asupra MASLD. Astfel, scăderea expresiei HLA-A determină dereglări în prezentarea antigenelor și activarea limfocitelor B, ducând la creșterea globulinelor și implicit a proteinelor serice totale – un posibil mecanism central în progresia MASLD.

Diagnostic prin învățare automată

Pe baza celor șase proteine identificate, a fost construit un model random forest pentru diagnostic non-invaziv MASLD:

• AUC = 0,941 în setul de antrenament,

• AUC = 0,875 în setul de validare.

Acest model depășește metodele clasice și poate reprezenta o alternativă la biopsia hepatică în screeningul populațional.

Prognostic

• CNPY4 și ENTPD6 au fost asociate nu doar cu MASLD, ci și cu dezvoltarea și supraviețuirea redusă în carcinomul hepatocelular.

• Proteinele serice totale <60 g/L s-au asociat cu risc crescut de mortalitate de orice cauză (HR = 2,50; IC95%: 1,22–5,09).

• GGT și IGF-1 au confirmat roluri deja cunoscute în metabolismul hepatic și au întărit valoarea lor prognostică.

Concluzii

Acest studiu oferă o perspectivă integrativă asupra biomarkerilor implicați în MASLD:

• Șase biomarkeri moleculari cauzali (CNPY4, ENTPD6, HLA-A etc.),

• Opt biomarkeri clinici cauzali (inclusiv proteinele serice totale, IGF-1 și GGT).

Proteinele serice totale se disting prin rolul lor dual – ca mediator în relația imun-metabolică HLA-A → MASLD și ca predictor independent al mortalității.

În plus, modelele de învățare automată, în special random forest, arată o performanță diagnostică excelentă, deschizând calea către instrumente non-invazive pentru screening și monitorizare.

Prin asocierea CNPY4 și ENTPD6 atât cu MASLD, cât și cu hepatocarcinomul și prognosticul acestuia, studiul subliniază potențialul translational al biomarkerilor proteomici în managementul bolilor hepatice.