Studiul la scară largă dezvăluie noi gene asociate tulburării obsesiv-compulsive

Un studiu amplu, publicat în revista Nature Genetics, a analizat întregul genom pentru a identifica variante genetice asociate cu tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC). Cercetarea a fost realizată de un consorțiu internațional care a integrat datele din 28 de cohorte, incluzând peste 53.000 de persoane cu TOC și peste două milioane de controale. Acesta reprezintă cel mai cuprinzător studiu de acest tip realizat până acum pentru TOC.
Tulburarea obsesiv-compulsivă este o afecțiune psihiatrică cronică, caracterizată prin obsesii și compulsiuni care pot varia în timp și severitate. Afectează între 1% și 3% din populație și implică un cost personal și societal major, asociindu-se cu un risc crescut de suicid și mortalitate generală. Studiile pe gemeni au estimat o heritabilitate între 27% și 65%, în funcție de vârstă, iar analiza pe variante comune de tip SNP indică o heritabilitate genetică între 28% și 37%. Cu toate acestea, până acum, studiile genomice nu reușiseră să identifice decât un număr limitat de regiuni genetice asociate în mod semnificativ cu TOC.

Despre studiu

Cercetătorii de la institutul QIMR Berghofer au realizat o meta-analiză a 28 de cohorte de caz-control de origine europeană. Au fost incluse 53.660 de persoane cu TOC și 2.044.417 controale, cu o dimensiune efectivă a eșantionului de aproximativ 210.000 de indivizi. Metodele de diagnostic au variat între evaluări clinice directe, date din registre de sănătate, colecții clinice pentru alte tulburări psihiatrice și autodiagnosticare prin platforma 23andMe.

Pe baza acestei analize, au fost identificate 30 de loci independenți (varianta principală definită ca SNP) asociați semnificativ cu TOC, depășind pragul de semnificație genome-wide (P < 5×10⁻⁸). Validarea acestor loci s-a realizat prin analize condiționate și modele statistice riguroase, fără dovezi de eterogenitate statistică între cohorte.

Pentru analiza funcțională, au fost utilizate șase metode complementare:

•  Mapping pozițional (mBAT-combo)
•  Analize de tip transcriptome-wide association study (TWAS)
•  Analize de tip protein-wide association study (PWAS)
•  Metode de randomizare mendeliană (SMR)
•  Scorul PsyOPS pentru prioritizarea genelor
•  Teste de colocalizare (TWAS-COLOC și SMR-HEIDI)

În total, 251 de gene au fost asociate semnificativ cu TOC prin cel puțin una dintre aceste metode, dintre care 48 au fost susținute de cel puțin două metode și 25 au fost considerate probabil cauzale.

Rezultate

Loci genetici și variante cauzale

Studiul estimează că aproximativ 11.500 de variante genetice comune contribuie la 90% din heritabilitatea genetică a TOC, sugerând o arhitectură extrem de poligenică, mai complexă decât în cazul altor tulburări precum ADHD sau schizofrenia. Cea mai semnificativă asociere a fost identificată în regiunea cromozomială 11q12.1 (SNP rs78587207), asociată anterior cu simptome depresive și trăsături de neuroticism. Printre genele prioritizate în această regiune se află CTNND1, implicată în adeziunea celulară și expresie scăzută în cortexul prefrontal dorsolateral la pacienții cu TOC. Această zonă cerebrală este recunoscută ca parte din circuitele neuronale implicate în compulsivitate (cortico-striato-talamo-cortical).

Gene de interes și implicații funcționale

Dintre cele 25 de gene considerate cu probabilitate crescută de cauzalitate, se remarcă:

•  WDR6 – implicată în controlul creșterii celulare, exprimată în hipotalamus, asociată cu anorexia nervoasă și boala Parkinson.
•  DALRD3 – asociată cu encefalopatii epileptice.
•  CELSR3 – exprimată în ganglionii bazali în dezvoltare, asociată cu sindromul Tourette, frecvent comorbid cu TOC.
•  ZDHHC5 – exprimată în cortexul frontal, cu funcții posibile în semnalizarea celulară.

Patru gene au fost localizate în regiunea MHC de pe cromozomul 6, ceea ce sugerează o posibilă legătură între TOC și procesele imune, în special în subtipurile cu debut pediatric (PANS, PANDAS).

Analiza de expresie tisulară și celulară

Analiza de îmbogățire a semnalului GWAS în țesuturi și tipuri celulare a arătat:

•  Îmbogăţire semnificativă în șase regiuni cerebrale (inclusiv cortexul prefrontal și hipocamp), dar nu în țesuturi periferice.
•  În analiza pe celule individuale din sistemul nervos al șoarecilor adulți, excitatory neurons din cortexul cerebral și hipocamp, precum și neuroni spinoși medii D1 și D2 din striatum, au fost semnificativ implicați. Aceste celule joacă un rol esențial în circuitele directe și indirecte implicate în comportamente compulsive.

Corelații genetice cu alte fenotipuri

22 din cele 30 de loci genetici au fost anterior asociați cu alte tulburări psihiatrice (ex. schizofrenie, depresie, tulburare bipolară) sau trăsături (ex. neuroticism, masă corporală).

TOC prezintă corelații genetice pozitive puternice cu:

•    Anxietatea
•    Depresia
•    Anorexia nervoasă
•    sindromul Tourette
•    Tulburarea de stres posttraumatic

S-au observat corelații negative cu boli autoimune precum:

•    Boala Crohn
•    Rectocolita ulcero-hemoragică
•    Boala inflamatorie intestinală

Acest contrast între dovezile de implicare imună și corelațiile genetice negative sugerează existența unei eterogenități etiologice între subtipurile TOC.

Concluzii

Acest studiu aduce o contribuție majoră la înțelegerea geneticii TOC, dublând numărul de loci cunoscuți și identificând multiple gene candidate cauzale exprimate în regiunile cerebrale implicate în patologia bolii. TOC este confirmată ca o tulburare extrem de poligenică, cu o arhitectură genetică comună cu alte tulburări psihiatrice, în special cele caracterizate de anxietate și ruminație.

Importanța rezultatelor constă nu doar în cartografierea genetică detaliată, ci și în direcțiile viitoare de cercetare:

•  explorarea diversității ancestrale,
•  analiză specifică pe sexe,
•  integrarea datelor de secvențiere rară,
•  și, nu în ultimul rând, posibilitatea de a reorienta tratamente existente spre ținte genetice relevante pentru TOC.