Sindromul neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign este o tulburare neurologica rara, dar amenintatoare de viata, cauzata cel mai frecvent de o reactie adversa la medicamente neuroleptice sau antipsihotice. Se prezinta in general cu rigiditate musculara, febra, instabilitate autonoma si modificari cognitive, cum este delirul si modificari ale valorilor biologice asociate: creatinina si fosfokinaza crescute.

Incidenta sindromului neuroleptic malign a scazut de la descoperirea sa, dar este inca periculoasa pentru pacientii care sunt tratati cu antipsihotice. Din cauza raritatii sale si a impredictibilitatii, nu exista o strategie terapeutica stabilita inca, dar in general inlaturarea medicamentelor antipsihotice, alaturi de control medicamentos, conduc la o evolutie pozitiva.

Primulele simptome dezvoltate sunt de obicei crampele musculare, febra, simptome de instabilitate a sistemului nervos autonom, cum este presiune sanguina instabila si modificari ale cognitiei, incluzand agitatie, delir si coma. Alte simptome pot cuprinde tremor muscular si faringita. Odata ce simptomele apar, progreseaza rapid si pot atinge intensitatea maxima in 3 zile. Aceste simptome pot dura de la ore la cateva zile. Simptomele musculare sunt cauzate de blocada receptorilor si determina patologie similara bolii Parkinson.

Din nefericire simptomele sunt interpretate gresit de catre doctori ca boli mentale, intarziind tratamentul. Sindromul neuroleptic malign este mai putin probabil daca persoana a fost stabila anterior pentru o perioada de timp si nu exista probleme de noncomplianta sau consum de substante psihoactive cunoscute, care sa agraveze psihoza.

In timp ce unii factori de risc clari pentru sindromul neuroleptic malign exista, incidenta scazuta si dificultatea studierii sale intr-o maniera controlata fac manifestarile clinice, conditiile de predispozitie, tratamentul si prognosticul dificil de definit.

Sindromul neuroleptic malign este o urgenta si poate conduce la deces daca este netratata. Primul pas este inlaturarea agentilor neuroleptici si tratarea agresiva a hipertermiei cu paturi reci, pachete de gheata axilar si inghinal. Multe cazuri necesita terapie intensiva circulatorie si ventilatorie. Medicatia cu dandrolene sodium si bromocriptina poate fi utila. Apomorfina poate fi folosita cu eficacitate variabila. Benzodiazepinele pot fi folosite pentru a controla agitatia. Creatinfosfokinaza ridicata lezeaza rinichii, de aceea hidratarea adecvata este necesara. Resuscitarea volumica este importanta. Benzodiazepinele, agentii dopaminergici si dandrolene sunt cateva clase medicamentoase utile in terapia diferitelor grade ale sindromului. Daca este recunoscut indeajuns de devreme acesta nu este fatal, totusi 10% dintre cazuri determina decesul pacientilor.

Patogenie

Cel mai acceptat mecanism prin care antipsihoticele determina sindromul neuroleptic malign este cel al antagonismului receptorilor dopaminergici D2. In acest model larg acceptat, blocada receptorilor din hipotalamus, caile nigrostriate si maduva spinarii conduce la cresterea rigiditatii musculare si tremor prin caile extrapiramidale. Blocada determina cresterea temperaturii si afectarea mecanismelor de disipare a caldurii. Periferic antipsihoticele conduc la eliberare ridicata de calciu prin reticulul sarcoplasmatic cu contractilitate crescuta care poate contribui la hipertermie, rigiditate si ruperea celulelor musculare.

In afara de aceste efecte directe, blocada receptorilor D2 poate cauza sindromul neuroleptic malign prin inlaturarea inhibitiei tonice din sistemul nervos simpatic. Hiperreactivitatea simpatoadrenala care rezulta si dereglarea conduc la disfunctie automona. Modelul sugereaza ca pacientii cu nivele de baza ridicate ale activitatii simpaticoadrenale pot fi la risc ridicat.

Numarul leucocitelor este ridicat, alaturi de creatin fosfokinaza plasmatica, datorita activitatii musculare crescute si a rabdomiolizei (distructia tesutului muscular). Pacientul poate suferi de crize hipertensive si acidoza musculara. Se inregistreaza unde EEG lente la 50% dintre cazuri.

Febra se crede ca este cauzata de blocada receptorilor dopaminici hipotalamici. Problemele periferice sunt cauzate de medicamentele antipsihotice. Ele determina eliberare crescuta de calciu din reticul endoplasmatic al celulelor musculare cu rigiditate si ruperea celulelor. Nu exista studii importante atribuite EEG-ului anormal dar se pare ca ar fi datorate blocadei dopaminergice.

Cauze si factori de risc

Unul dintre cei mai cunoscuti factori de risc in dezvoltarea sindromului neuroleptic malign este evolutia medicatiei aleasa pentru a trata afectiunea. Folosirea neurolepticelor de inalta potenta, cresterea rapida a dozajelor si folosirea formelor de neuroleptice cu durata lunga de actiune sunt toate cunoscute a creste riscul de dezvoltare a sindromului neuroleptic malign.

S-a propus ca ar exista un factor genetic de risc pentru sindromul neuroleptic malign, odata ce gemenii identici prezinta ambii sindromul, iar o mama si doua dintre fiice in alt caz. Demografic se pare ca barbatii, mai ales cei sub 40 de ani, sunt la risc ridicat de a dezvolta sindromul, desi este neclar daca incidenta ridicata este rezultatul unui consum mai mare de neuroleptice la barbati. S-a sugerat ca femeile postpartum ar fi la risc, de asemenea.
Un factor important de risc pentru aceasta afectiune este dementa cu corpi Lewy - acesti pacienti sunt extrem de sensibili la neuroleptice. Ca rezultat, neurolepticele trebuie folosite cu atentie in cazurile de dementa.

Semne si simptome

Sindromul neuroleptic malign se refera la combinatia dintre hipertermie, rigiditate si dereglare autonoma care poate apare ca o complicatie severa a folosirii medicamentelor antipsihotice. Chiar si noile medicamente antipsihotice atipice care nu sunt clasificate ca neuroleptice pot determina sindromul. Lista de antipsihotice atipice care pot determina sidnromul neuroleptic malign cuprinde:

• olanzapina
• risperidone
• paliperidone
• aripripazole
• ziprasidone
• amisulpride
• quetiapine.

Clozapine poate fi asociat cu dezvoltarea sindromului. In ultimii 30 de ani sindromul a fost asociat cu un grup larg de medicaemente care conduc la scaderea activarii receptorilor dopaminergici.

Sindromul neuroleptic malign poate apare dupa orice perioada de tratament, desi doua treimi dintre cazuri apar in primele doua saptamani. Incidenta este ridicata la persoanele sub 40 de ani. Incidenta diferentiala poate reflecta o populatie care are o rata mare de consum de antipsihotice.

Criteriile de diagnostic pentru sindromul neuroleptic malign sunt bazate pe caracteristici clinice. Acestea sunt dezvoltarea rigiditatii musculare severe, hipertermiei, instabilitatii anatomice si modificarile starii de constienta asociate cu folosirea unei medicatii antipsihotice, mai frecvent un neuroleptic. In plus fata de hipertermie si rigiditate, mai sunt necesare cel putin doua elemente ale sindromului, incluzand leucocitoza si rabdomioliza.
Cheia diagnosticului este ca simptomele apar doar dupa expunerea la antipsihotice. Simptomele trebuie sa se amelioreze dupa ce antipsihoticele sunt oprite. Nu trebuie sa se dezvolte alte deficite neurologice noi.

Caracteristicele clinice ale sindromului neuroleptic malign cuprind urmatoarele:

• diaforeza, disfagie, tremor, incontinenta
• delir care progreseaza la letargie, stupor, coma
• presiune sanguina labila, paloare, dispnee, agitatie psihomotorie
• rigiditate, hipertermie, tahicardie.

Examen fizic

Sindromul neuroleptic malign tinde sa debuteze cu rigiditate musculara si progreseaza la hipertermie cu instabilitate autonoma si nivel fluctuant de constienta. Comparat cu boala la adulti sindromul la copii si adolescenti tinde sa se prezinte cu mai multa distonie si mai putin tremor. Simptomele de dereglare autonoma cuprind febra, diaforeza, tahicardie, tahipnee, cresterea sau presiune sanguina labila. In cazuri rare o cardiomiopatie reversibila care mimeaza infarctul miocardic poate dezvolta implicare autonoma in evolutia sindromului neuroleptic malign.
Simptomele extrapiramidale cuprind rigiditatea in pipa, disfagia, tremor nelinistit, distonie si diskinezie. Activitatea fara scop excesiva si tremorul pot reflecta agitatia psihomotorie.

Delirul este caracterizat prin urmatoarele:

• lipsa de atentie, detasarea de lumea interioara si exterioara
• lipsa orientarii in timp si spatiu
• reducerea abilitatii de a sustine atentia
• dezvoltarea de iluzii si halucinatii, mai ales vizuale
• nivel al cunostintei fluctuant care poate scadea la letargie, stupor sau coma.

Alte elemente cuprind rash, paloare si dispnee.

Diagnostic

Studii de laborator

• rigiditatea si hipertermia din acest sindrom contribuie la distrugerea muschilor si necroza
• se observa niveluri ridicate de creatinin kinaza, aminotransferaza si lactat dehidrogenaza care reflecta distrugere si necroza care pot progresa rapid la rabdomioliza cu hiperkaliemie, hiperuricemie, hipocalcemie
• nivele ridicate de mioglobinurie si mioglobina in sange care conduc la insuficienta renala
• leucocitoza, deshidratare, scaderea fierului seric, cresterea proteinelor rahicerebrale.

Diagnostic diferential

• bolile maniaco-depresive
• catatonia letala
• distonia indusa neuroleptic
• diskinezia indusa neuroleptic
• pseudoparkinsonism
• sindromul serotoninic
• hipertermia maligna
• schizofrenia
• status epilepticus
• atacul cerebral
• trauma cerebrala
• tetanus.

Diferite alte medicamente determina afectiuni similare cu sindromul neuroleptic malign, implicand o structura chimica asemanatoare si patofiziologie similara. Toti acesti agenti incluzand metoclopramida, proclorperazina, prometazina si droperidol determina scaderea activarii dopaminergice. Un sindrom similar este asociat cu inlaturarea rapida a medicatiei cu proprietati dopaminergice la pacientii cu boala Parkinson. Medicatia din aceste clase este folosita pentru a trata boala Parkinson si cuprinde levodopa, bromocriptina si amantadina. Medicamentele dopaminergice trebuie indicate cat mai curand posibil pentru a preveni rabdomioliza si insuficeinta renala.

Catatonia letala este o afectiune similara care poate fi confundata cu sindromul neuroleptic malign. Apare la persoanele cu schizofrenie sau in timpul episoadelor maniacale. Neurolepticele pot ameliora sau agrava simptomele de catatonie letala. Diferentierea dintre catatonia letala si sindromul neuroleptic malign poate fi dificila, desi in anamneza pacientului cu catatonie acesta nu consuma neuroleptice. Catatonia tinde sa prezinte un episod de excitare initiala si agitatie inainte de debutul rigiditatii, in timp ce sindromul neuroleptic incepe direct cu rigiditate.

Antipsihoticele pot cauza o varietate de reactii care pot fi confundate cu sindromul neuroleptic malign. Aceste reactii apar frecvent la cresterea dozei de medicatie. Distonia acuta indusa neuroleptic este o contractie anormala sau spasmul unui grup de muschi scheletici implicand frecvent capul sau gatul. Akatizia acuta indusa neuroleptic este o neliniste motorie implicand mai ales picioarele. Diskinezia tardiva indusa neuroleptic implica miscari involuntare, ritmice debutand cu miscari ale gurii. Parkinsonismul indus neuroleptic sau pseudoparkinsonismul se prezinta cu triada clasica de tremor, rigiditate musculara si akinezia. In ciuda termenului de induse neuroleptic aceste conditii pot fi cauzate de antipsihotice noi nontraditionale.

Sindromul serotoninic este foarte similar cu sindromul neuroleptic malign. Triada de status mental alterat, disfunctie autonoma si anomalii neuromusculare care apar la expunerea la agentii serotoninergici caracterizeaza sindromul serotoninergic. Acestea sunt cele mai folosite medicamente din aceasta clasa. Sindromul serotoninic se poate diferentia de sindromul neuroleptic malign prin istoric detaliat al consumului de medicamente.

Tratament

Cea mai importanta interventie este incetarea tuturor antipsihoticelor. In cele mai multe cazuri simptomele se vor rezolva in 1-2 saptamani. Sindromul neuroleptic malign precipitat de injectiile cu antipsihotice de lunga durata poate dura pana la 1 an. In timpul evolutiei sindromului se va folosi terapie suportiva. Masurile suportive incearca prevenirea complicatiilor viitoare si mentinerea functiei organelor. Pacientii trebuie sa primeasc sustinere cardiocirculatorie si ventilatorie la nevoie. Paturile reci si antipireticele pot fi folosite pentru a controla temperatura. Resuscitarea agresiva a fluidelor corpului si alcalinizarea urinei pot ajuta la prevenirea insuficientei renale acute si a grabi excretia produsilor de distrugere musculara.

Terapia electroconvulsiva a fost propusa ca tratament bazandu-se pe eficacitatea sa in catatonia letala acuta. Unele date sugereaza ca aceasta terapie este eficeinta pentru sindromul neuroleptic malign dar cu complicatii severe. Pacientii au dezvoltat in mod special stop cardiac si fibrilatie ventriculara dupa terapia electroconvulsiva.

Complicatii

Complicatiile sindromului neuroleptic malign cuprind:

• deshidratarea prin aport oral deficitar
• insuficienta renala acuta prin rabdomioliza
• tromboza venoasa profunda cu embolism pulmonar prin rigiditate si imobilizare.

Evitarea antipsihoticelor poate cauza complicatii asociate psihozei necontrolate. Cei mai multi pacienti care iau antipsihotice sunt tratati pentru o tulburare psihiatrica severa si persistenta, de accea exista posibilitatea ca aceasta sa reapara.

Prognostic

Cele mai multe studii arata ca rata de mortalitate este de 10-20%. Rata de mortalitate este mai mare la pacientii care dezvolta necroza musculara severa si rabdomioliza. Pacientii care au experimentat anterior episoade ale sindromului sunt la risc de recurenta. Riscul de recurenta este legat puternic de timpul trecut de la ultimul episod si reinceperea antipsihoticelor. Daca pacientul este repus pe terapie cu antipsihotice la doua saptamani de la un episod de sindrom neuroleptic 63% vor avea recurente. Daca a trecut peste doua saptamani doar 30% vor prezenta recurente.

87% dintre pacientii care dezvolta un episod de sindrom neuroleptic malign vor putea tolera un alt antipsihotic la un moment dat, fapt foarte important, deoarece majoritatea pacientilor care iau neuroleptice sunt dependenti de acestea pentru a-si mentine un status functional normal. Se va schimba clasa de antipsihotice cu una diferita la reintroducerea medicatiei.