Boala Gaucher

Introducere

Boala Gaucher este o afectiune genetica foarte rara caracterizata prin deficitul unei enzime implicate in metabolizarea glucocerebrozidelor. Ca urmare, acestea se acumuleaza la nivelul lizozomilor macrofagelor (celule apartinand sistemului imun), impiedicand functionarea normala si determinand cresterea volumului acestora. Macrofagele continand glucocerebrozide nedigerate se numesc celule Gaucher si reprezinta marca bolii.

Incidenta bolii in Romania este de 1/100 000 in populatia generala si recunoaste o predominanta etnica (la evreii Ashkenazi).

Pentru ca boala sa fie manifesta, copilul primeste gena mutanta de la ambii parinti, care pot fi fie heterozigoti (purtatori ai genei-obligatoriu ambii !) fie unul homozigot (bolnav) si unul heterozigot (purtator).
Afectarea macrofagelor determina o serie de semne si simptome ce duc la suspiciunea clinica de boala Gaucher: marirea aparent inexplicabila a splinei (splenomegalie), a ficatului (hepatomegalie), tendinta la hemoragii, dureri articulare si osoase, fracturi spontane.
Analizele de laborator confirma diagnosticul clinic prin detectarea celulelor Gaucher la nivelul maduvei osoase si a pancitopeniei (scaderea globala a elementelor figurate sangvine), diagnosticul de certitudine necesitand evidentierea deficitului de ß-glucocerebrozidaza prin teste enzimatice si a defectului genetic prin analiza moleculara a ADN-ului.
De cele mai multe ori diagnosticul se pune dupa nastere, varsta in momentul diagnosticului fiind extrem de variabila, din perioada copilariei si pana la 90 ani.
Diagnosticul prenatal se poate pune prin amniocenteza (este o metoda moderna de diagnostic prin care se scoate o cantitate de lichid din sacul amniotic pentru a fi folosit la teste genetice in timpul sracinii).
Tratamentul etiologic (vizeaza cauza) al bolii este de lunga durata, avand la baza substitutia enzimatica. In momentul de fata cel mai eficient medicament este Cerezyme.
Simultan se efectueaza si tratament simptomatic: tratament ortopedic chirurgical, analgezice, transfuzii, transplant de maduva.

Etiopatogenie

Boala Gaucher este o maladie genetica cu transmitere autozomal recesiva datorata deficitului unei enzime lizozomale-ß-glucocerebrozidaza sau mai rar a cofactorului acesteia-saposinul C. Rolul acestei enzime este de a descompune glucocerebrozidele in glucoza si un material lipidic numit ceramida. Datorita unei cantitati insuficiente de glucocerobrozidaza persoanele cu boala Gaucher nu pot metaboliza glucocerebrozidele.
Boala Gaucher este o boala metabolica incadrata in grupul sfingolipidozelor, entitati foarte rare in Romania; primul Centru de Diagnostic al Bolilor Lizozomale, infiintat in 1997 la Cluj arata predominanta neta a bolii Gaucher (43%).
Sfingolipidozele constau in acumularea sfingolipidelor (sfingolipide neutre si gangliozide) sau a unor produsi de metabolism ai acestora.

Beta-glucocerebrozidaza realizeaza hidrozilarea glicozilceramidei in ceramida si glucoza. Glicozilceramida este un glicolipid complex provenit din degradarea membranei celulare a globulelor rosii si a globulelor albe. Glicozilceramida nedegradata se acumuleaza in lizozomii celulelor sistemului reticulo-endotelial (macrofage) din:
• Celulele Kupfer din ficat si macrofagele splenice determina splenohepatomegalie
• Osteoclaste cauzeaza osteoporoza, osteoliza si necroza avasculara
• Macrofagele din maduva hematopoietica duc la aparitia pancitopeniei
• Macrofagele alveolare induc o afectare pulmonara
• SNC (doar in tipurile II si III de boala)

Genetica

Deficitul de b-glucocerebrozidaza este determinat de o serie de mutatii la nivelul genei localizate pe cromozomul 1q. Boala se exprima in stare de homozigot sau heterozigot compus, incidenta diferitelor genotipuri intilnite fiind, conform Registrului International Gaucher:
• N 370S/N 370 S (24, 7%)
• N 370S/L 444 P (15, 8%)
• N 370 S/84 GG (11, 8%)
• N 370 S/IVS (2, 6%)
• N 370S/? (25%)
• L 444 P/ L 444 P (10%)
• L 444 P (1, 3%)
• Alte genotipuri (8, 7%)
In Romania: N 370 S/N 370 S; L444P/L 444 P; N 370/rec N cil;N 370 S/?; L 444 P/? (conform Centrului de Diagnostic al Bolilor Lizozomale Cluj)
Pentru ca boala sa fie manifesta, copilul primeste gena mutanta de la ambii parinti, care pot fi fie heterozigoti (purtatori ai genei-obligatoriu ambii !) fie unul homozigot (bolnav) si unul heterozigot (purtator) .
Xo +Xo_25% XX (bolnav), 50% Xo (purtator), 25% oo (sanatos, nepurtator)
XX +Xo_50% XX (bolnav), 50% Xo (purtator)
XX +oo_100% Xo (purtator) Xo + oo_25% Xo, 75% oo