Boala Gaucher

Boala Gaucher este o afectiune genetica foarte rara caracterizata prin deficitul unei enzime implicate in metabolizarea glucocerebrozidelor. Ca urmare, acestea se acumuleaza la nivelul lizozomilor macrofagelor (celule apartinand sistemului imun), impiedicand functionarea normala si determinand cresterea volumului acestora. Macrofagele continand glucocerebrozide nedigerate se numesc celule Gaucher si reprezinta marca bolii.

Incidenta bolii in Romania este de 1/100 000 in populatia generala si recunoaste o predominanta etnica (la evreii Ashkenazi).

Pentru ca boala sa fie manifesta, copilul primeste gena mutanta de la ambii parinti, care pot fi fie heterozigoti (purtatori ai genei-obligatoriu ambii !) fie unul homozigot (bolnav) si unul heterozigot (purtator).
Afectarea macrofagelor determina o serie de semne si simptome ce duc la suspiciunea clinica de boala Gaucher: marirea aparent inexplicabila a splinei (splenomegalie), a ficatului (hepatomegalie), tendinta la hemoragii, dureri articulare si osoase, fracturi spontane.
Analizele de laborator confirma diagnosticul clinic prin detectarea celulelor Gaucher la nivelul maduvei osoase si a pancitopeniei (scaderea globala a elementelor figurate sangvine), diagnosticul de certitudine necesitand evidentierea deficitului de ß-glucocerebrozidaza prin teste enzimatice si a defectului genetic prin analiza moleculara a ADN-ului.
De cele mai multe ori diagnosticul se pune dupa nastere, varsta in momentul diagnosticului fiind extrem de variabila, din perioada copilariei si pana la 90 ani.
Diagnosticul prenatal se poate pune prin amniocenteza (este o metoda moderna de diagnostic prin care se scoate o cantitate de lichid din sacul amniotic pentru a fi folosit la teste genetice in timpul sracinii).
Tratamentul etiologic (vizeaza cauza) al bolii este de lunga durata, avand la baza substitutia enzimatica. In momentul de fata cel mai eficient medicament este Cerezyme.
Simultan se efectueaza si tratament simptomatic: tratament ortopedic chirurgical, analgezice, transfuzii, transplant de maduva.

Etiopatogenie

Boala Gaucher este o maladie genetica cu transmitere autozomal recesiva datorata deficitului unei enzime lizozomale-ß-glucocerebrozidaza sau mai rar a cofactorului acesteia-saposinul C. Rolul acestei enzime este de a descompune glucocerebrozidele in glucoza si un material lipidic numit ceramida. Datorita unei cantitati insuficiente de glucocerobrozidaza persoanele cu boala Gaucher nu pot metaboliza glucocerebrozidele.
Boala Gaucher este o boala metabolica incadrata in grupul sfingolipidozelor, entitati foarte rare in Romania; primul Centru de Diagnostic al Bolilor Lizozomale, infiintat in 1997 la Cluj arata predominanta neta a bolii Gaucher (43%).
Sfingolipidozele constau in acumularea sfingolipidelor (sfingolipide neutre si gangliozide) sau a unor produsi de metabolism ai acestora.

Beta-glucocerebrozidaza realizeaza hidrozilarea glicozilceramidei in ceramida si glucoza. Glicozilceramida este un glicolipid complex provenit din degradarea membranei celulare a globulelor rosii si a globulelor albe. Glicozilceramida nedegradata se acumuleaza in lizozomii celulelor sistemului reticulo-endotelial (macrofage) din:
• Celulele Kupfer din ficat si macrofagele splenice determina splenohepatomegalie
• Osteoclaste cauzeaza osteoporoza, osteoliza si necroza avasculara
• Macrofagele din maduva hematopoietica duc la aparitia pancitopeniei
• Macrofagele alveolare induc o afectare pulmonara
• SNC (doar in tipurile II si III de boala)

Genetica

 

Deficitul de b-glucocerebrozidaza este determinat de o serie de mutatii la nivelul genei localizate pe cromozomul 1q. Boala se exprima in stare de homozigot sau heterozigot compus, incidenta diferitelor genotipuri intilnite fiind, conform Registrului International Gaucher:
• N 370S/N 370 S (24, 7%)
• N 370S/L 444 P (15, 8%)
• N 370 S/84 GG (11, 8%)
• N 370 S/IVS (2, 6%)
• N 370S/? (25%)
• L 444 P/ L 444 P (10%)
• L 444 P (1, 3%)
• Alte genotipuri (8, 7%)
In Romania: N 370 S/N 370 S; L444P/L 444 P; N 370/rec N cil;N 370 S/?; L 444 P/? (conform Centrului de Diagnostic al Bolilor Lizozomale Cluj)
Pentru ca boala sa fie manifesta, copilul primeste gena mutanta de la ambii parinti, care pot fi fie heterozigoti (purtatori ai genei-obligatoriu ambii !) fie unul homozigot (bolnav) si unul heterozigot (purtator) .
Xo +Xo_25% XX (bolnav), 50% Xo (purtator), 25% oo (sanatos, nepurtator)
XX +Xo_50% XX (bolnav), 50% Xo (purtator)
XX +oo_100% Xo (purtator) Xo + oo_25% Xo, 75% oo

Forme clinice

Tipul I (forma cronica, nonneuronopatica)
• Tabloul clinic este foarte eterogen;diagnosticul poate fi pus la orice virsta, uneori existind forme asimptomatice, unicul semnal de alarma fiind astenia si uneori un retard de crestere sau o intirziere in aparitia pubertatii
• Splenomegalia este prezenta la peste 95% dintre pacienti (se poate complica cu infarcte splenice), este impresionanta, putind depasi de 5-15 ori dimensiunile normale si cintari peste 1 kg (la copil) si citeva kilograme la adult
• Hepatomegalia este prezenta la ~80% dintre pacienti, evolutia spre fibroza si ciroza este foarte rara, de obicei HSM determina o distensie abdominala dureroasa cu compresiune pe organele invecinate si tulburari respiratorii, poate atinge de 2-7 ori dimensiunile normale (pina la 2, 5-3 kg)
• Afectarea osoasa este prezenta in 80% din cazuri=deformari (largirea regiunii metafizo-diafizare “in flacon Erlenmeyer”), osteopenie, fracturi patologice, infarcte osoase traduse prin crize dureroase hiperalgice invalidante (crizele osoase), osteonecroza aseptica
• Simptome secundare pancitopeniei: sindrom anemic, sindrom hemoragipar (epistaxis, gingivoragii, petesii cutanate)
• Afectatrea altor organe este foarte rara:
1. Rinichiul:proteinurie, hematurie (traduc depozitele de glicozilceramida in glomeruli) .
2. Plaminul:fibroza pulmonara, sindrom restrictiv secundar deformarilor osoase, HTAP) .
3. Cordul:miocardite, pericardite, calcificari valvulare (specifica tipului III) .
4. Pielea, ochiul, tractul digestiv sunt foarte rar atinse.

Tipul II (infantil, neuronopatic acut)
• Este forma cea mai severa; in general debuteaza intre 3-6 luni cu hepatosplenomegalie insotita de o afectare neurologica precoce si severa-primele manifestari sunt reprezentate de paraliziile de oculomotor cu strabism bilateral fix asociat cu semne de afectare a centrilor bulbari ai deglutitiei, spasticitate progresiva si miscari coreo-atetozice. Tardiv apar convulsii mioclonice rezistente la tratamentul antiepileptic. Prognosticul este sever, decesul survenind frecvent <2 ani
• Se mai citeaza in literatura o forma perinatala, cu anasarca feto-placentara, HSM, artrogriphosa si dismorfism facial; moartea survine in utero sau precoce dupa nastere

Tipul III (tipul Norrbottnian, neuronopatic subacut)
• Majoritatea pacientilor au atingere organica moderata insotita de oftalmoplegie ca unic simptom neurologic
• Cazuri mai rare, dar mai severe, asociaza mai multe semne neurologice: oftalmoplegie orizontala supranucleara, epilepsie mioclonica progresiva, ataxie cerebeloasa, spasticitate, dementa.

Diagnostic

1. Diagnosticul prenatal: prin masurarea activitatii enzimatice a beta-glucocerebrozidazei in vilozitatile choriale la 10-12 saptamini sau in cultura de celule amniotice dupa 16 saptamini, cu intreruperea sarcinii in cazul unui fat afectat, avind in vedere ca riscul de recurenta al bolii este de 25%

2. Diagnosticul postnatal:
- manifestarile clinice
- modificari biologice
HLG (hemoleucograma) - sindrom anemic (anemie hipocroma microcitara)
- trombocitopenie
- leucopenie cu neutropenie
Medulograma: celulele Gaucher mari, cu citoplasma abundenta cu aspect spumos (prezente si pe preparatul obtinut la PBH sau la examinarea anatomopatologica a splinei)

• Dozarea activitatii beta-glucocerebrozidazei leucocitare- la pacientii cu boala Gaucher tip I activitatea acestei enzime=30% fata de valoarea normala (deficit partial), in timp ce in tipurile II si III activitatea scade chiar si sub 10%. Scaderea activitatii enzimatice este direct proportionala cu severitatea bolii
• Analiza AND pentru detectarea mutatiilor implicate in patogeneza bolii- tipul I predomina mutatia N 370 S (cu deficit enzimatic partial)
- tipurile II si III predomina L 444 P (cu deficit enzimatic aproape complet)
• Alte modificari: carenta in factori de coagulare secundara unei insuficiente hepatice, deficit de vit. K, hipergammaglobulinemie policlonala, cresterea activitatii enzimei de conversie a angiotensinei, cresterea nivelului feritinei serice si a fosfatazei alcaline, cresterea nivelului CHITOTRIOZIDAZEI
• Echografia abdominala, radiografiile scheletului, osteodensitometria (calcularea Z score) si echocardiografia completeaza arsenalul de diagnostic

Diagnostic diferential:

• AL SPLENOMEGALIEI:
- alte tezaurismoze: maladia Nieman-Pick, maladia Wolman, gangliozidozele GM1 si GM2, boala Tangier, boala Landing (boli de stocaj lipidic), glicogenozele tip III si IV, galactozemia congenitala, intoleranta ereditara la fructoza (boli de stocaj glucidic), mucopolizaharidozele, oligozaharidozele, tirozinemia, cistinoza, deficitul de alfa1-antitripsina, boala Wilson, fibroza chistica, amiloidoza
- alte afectiuni:
* infectii bacteriene, virale (VEB, CMV), protozoare (malaria, toxoplasmoza)
* afectiuni hematologice : anemii hemolitice, talasemia, mielofibroza
* afectiuni oncologice: maligne (leucemii, limfoame, histiocitoza, tumori metastatice) sau benigne (hemangioame, hamartoame)
* colagenoze: LES, PAR, Sdr. Felty
* congestive:HTP, ICC
* diverse: abces splenic, chisturi, tumori
• AL HEPATOMEGALIEI
- cauze infectioase: hepatite virale (HAV, HBV, HCV, HDV, VEB CMV) , bacteriene (leptospiroza, bruceloza), protozoare (toxoplasmoza, toxocaroza, chistul hidatic)
- cauze inflamatorii
- toxice
- cauze nutritionale: steatoza, sdr Worringer
- cauze congestiv-vasculare: ICC, tromboza VCS, pericardita, Sdr Budd-Chiari
- cauze biliare: malformatii, ciroza biliara, boala Caroli
- cauze infiltrative: leucemii, limfoame
- cauze metabolice-aceleasi ca la splenomegalie.
• AL PANCITOPENIEI cu aplazia medulara sau alte boli ce dau infiltrarea maduvei hematogene.
• AL MANIFESTARILOR OSOASE: traumatisme, boala Perthes, osteomielita, MTS (metastaze) osoase, leucemii.

Complicatii:

• Dureri osoase si fracturi pe os patologic;
• Epistaxis recidivant;
• Echimoze ;
• Rupturi splenice;
• Hematoame subdurale;
• Hemopericard;
• Insuficienta respiratorie;
• Ciroza hepatica;
• Soc hemoragic;
• Risc crescut de dezvoltare ulterioara a Bolii Parkinson

Tratament

• SIMPTOMATIC:
- splenectomia in cazurile in care complicatiile hemotologice sunt pe primul plan (hipersplenism, sindrom hemoragic, splenomegalie voluminoasa ce da fenomene de compresiune)
- actual se evita splenectomia; tratamentul specific de substitutie are si rolul de a scadea dimensiunile splinei + splenectomia agraveaza leziunile osoase (Pilar Giraldo, Miguel Poconi-Report of the Spanish Gaucher’s Disease)
- crizele osoase necesita frecvent imobilizare si utilizarea antialgigelor de nivel I si II, uneori chiar de morfina; bifosfonatii au fost propusi pentru prevenirea complicatiilor osoase
- chirurgia ortopedica este necesara in cazul complicatiilor osoase (osteonecroza- implantarea unor proteze, fracturi pe os patologic, etc.)
- transplant de maduva osoasa –rezultate variabile+mortalitate si morbiditate crescute

• SUBSTITUTIV
- enzima de sinteza care a obtinut in prezent autorizatia este IMIGLUCERAZA (CEREZYMEa), produsa prin cultura de celule ovariene de hamster, actual este tratamentul de prima intentie
- schema terapeutica debuteaza cu 60 UI/kg/15 zile piv
- alte scheme: 2, 5 U/kg de 3 ori/sapt
15U/kg la 2 sapt
- este indicata in formele severe Gaucher Tip I si Tip III; Tipul II de boala nu beneficiaza de tratament de substitutie, intrucit evolutia naturala a bolii cu agravarea rapida si severa a fenomenelor neurologice nu este influentata de tratament.

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV IN BOALA GAUCHER TIP I:

Este indicat de prezenta a cel putin unul din urmatoarele :
• Hepatosplenomegalie voluminoasa
• Ciroza hepatica
• Insuficienta respiratorie
• Afectare osoasa tradusa prin simptomatologie clinica
• Retard staturo-ponderal si/sau pubertar
• Astenie importanta
• Citopenie- trombocite <60 000/mm³
• Hemoglobina <8 g/dl

RASPUNSUL LA TRATAMENTUL SUBSTITUTIV IN CADRUL BOLII GAUCHER TIP I :

• Toleranta este in general buna, s-au citat dezvoltarea de anticorpi impotriva enzimei in 15% din cazuri, doar 1% dezvoltind o reactie alergica semnificativa, necesitind o corticoterapie de scurta durata
• Sarcina ramine o contraindicatie pentru tratamentul substitutiv, desi nici un studiu nu citeaza dezvoltarea de malformatii fetale
• 3-6 luni apare ameliorarea asteniei si a durerilor abdominale, a crizelor osoase, diminuarea volumului splinei si a ficatului
• Anomaliile biologice se corecteaza dupa 6-12 luni de tratament (normalizarea Hb, Tr., ECA, testelor hepatice, chitotriozidazei, feritinei, imunglobulinelor policlonale si a deficitului de factori de coagulare)
• Radiologic se observa o ameliorare a anomaliilor osoase dupa 3-4 ani de tratament
• Infiltrarea miocardului cu celule Gaucher regreseaza in citiva ani
• HTP si HTAP sunt ameliorate chiar de la prima perfuzie cu Cerezyme
• Intreruperea tratamentului se traduce printr-o recrudescenta a semnelor clinice, precedata de agravarea markerilor biologici

Tratamentul prin reducerea substratului

- din noiembrie 2002 a fost autorizata folosirea Miglustatului (ZAVESCAa) in tratamentul maladiei Gaucher Tip I usoara si moderata (conform scorului de severitate Zimran)
- ZAVESCA este un inhibitor de glucozilceramid sintetaza ce permite reducerea sintezei in exces de glucozilceramida
- eficace in reducerea volumului hepatic si a nivelului de chitotriosidaza
- eficacitatea sa pe parametrii hematologici este modesta (ameliorarea anemiei in 24 luni, fara efect asupra trombocitopeniei
- Posologie:100 mgx3/zi, p. o.
Efecte secundare:
- diaree in 79% din cazuri, controlata cu Loperamid si prin diminuarea consumului de dizaharide, in special zahar si lapte
- neuropatie periferica (reversibila la scaderea dozelor sau la oprirea tratamentului)
- Miglustatul traverseaza bariera hemato-encefalica, ceea ce il face teoretic un candidat potential in tratamentul tipului III de boala
- Asocierea ZAVESCA+CEREZYME se afla in studiu.

TERAPIA GENICA:

Consta in introducerea genei ce codifica beta-glucocerebrozidazei in celule hematopoietice, urmata de injectarea acestora la pacienti
S-a instituit in Franta un test preliminar pe 3 pacienti cu boala Gaucher; pina la acest moment nu s-au obtinut rezultate notabile.