Excesul de hormon de creștere accelerează îmbătrânirea hepatică prin intensificarea stresului de glicare

Un studiu realizat la Buck Institute for Research on Aging și publicat în Aging la data de 3 octombrie 2025 a analizat relația dintre excesul de hormon de creștere și îmbătrânirea hepatică accelerată la modele animale transgenice.

Context

Hormonul de creștere este un regulator endocrin major, implicat în sinteza proteică, metabolismul lipidelor și menținerea echilibrului glicemic. Secreția sa este controlată prin mecanisme complexe la nivel hipotalamo-hipofizar și prin feedback mediat de factorul de creștere insulin-like tip 1. Atunci când hormonul de creștere este produs în exces, cum se întâmplă în acromegalie sau tumori hipofizare, apar dezechilibre metabolice importante, precum rezistență la insulină, dislipidemie sau afectare cardiovasculară.

Ficatul este unul dintre organele cele mai sensibile la dezechilibrele hormonului de creștere, iar investigațiile anterioare au sugerat apariția steatozei hepatice, inflamației și alterării metabolismului acizilor grași în contextul unei secreții crescute pe termen lung. Studiile pe modele animale au arătat că animalele cu deficit de hormon de creștere trăiesc mai mult și îmbătrânesc mai lent, în timp ce cele cu supraproducție prezintă o reducere a longevității și semne fenotipice de îmbătrânire accelerată. Cu toate acestea, mecanismele moleculare hepatice precis implicate în aceste fenomene nu erau complet caracterizate.

Noua cercetare clarifică aceste mecanisme și identifică stresul de glicare și acumularea produselor finale de glicare avansată (AGEs) ca un element central în declanșarea îmbătrânirii hepatice induse de excesul de hormon de creștere.

Despre studiul actual

În această investigație, autorii au utilizat șoareci transgenici care supraexprimă hormonul de creștere bovin (bGH-Tg), un model experimental bine stabilit pentru studierea efectelor expunerii cronice la niveluri crescute de hormon de creștere. Cercetarea s-a desfășurat în colaborare între trei instituții americane, iar analiza a fost realizată pe țesut hepatic în mai multe etape:

Metodologie și tehnici utilizate

• Analiză transcriptomică extinsă a țesuturilor hepatice pentru a identifica modificările de expresie genică asociate excesului de hormon de creștere.

• Profilare metabolomică, concentrată pe raportul dintre formele reduse și oxidate ale glutationului (GSH/GSSG) și nivelurile hepatice de NADPH, markeri ai stresului oxidativ.

• Determinarea produselor finale de glicare avansată (AGEs) pentru a evalua impactul stresului de glicare.

• Western blot pentru cuantificarea nivelurilor unor factori de transcripție cheie implicați în metabolismul lipidic și în ritmul circadian (PPAR-α, SREBF1, CLOCK).

• Intervenție terapeutică experimentală, constând în administrarea unui compus cu efect de reducere a glicației (denumit Gly-Low), cu evaluarea efectelor sale asupra expresiei genice și asupra markerilor metabolici.

Date statistice și observații cheie din design

• Șoarecii bGH-Tg tineri au prezentat un profil transcriptomic similar cu cel al șoarecilor vârstnici, demonstrând o îmbătrânire hepatică accelerată.

• Analizele au evidențiat activarea puternică a căilor inflamatorii, cu implicarea factorilor de transcripție precum NF-κB și STAT1.

• BGH-Tg au prezentat acumulare semnificativă de AGEs, semnalând prezența unui stres de glicare accentuat.

• Profilul metabolic a arătat:

  • scăderea raportului GSH/GSSG,

  • scăderea nivelurilor NADPH,

  • modificări ce indică stres oxidativ crescut.

• Western blot a confirmat scăderea expresiei SREBF1, CLOCK și PPAR-α în ficatul transgenicilor.

• Tratamentul Gly-Low a restabilit expresia PPAR-α și a normalizat anumiți parametri metabolici.

Rezultate

Rezultatele obținute arată că excesul de hormon de creștere produce modificări profunde în funcția hepatică, adscrisă unor mecanisme care includ atât perturbări metabolice, cât și o inflamație cronică persistentă.

Principalele constatări ale studiului

• Deregularea metabolismului acizilor grași
  Șoarecii bGH-Tg au avut modificări marcate ale căilor metabolice hepatice, incluzând scăderea oxidării acizilor grași și alterarea secreției biliare. Această dereglare a fost corelată cu scăderea nivelurilor factorilor de transcripție implicați în menținerea homeostaziei lipidice, cum ar fi PPAR-α și SREBF1.

• Inflamație accentuată și activarea căilor imune
  Analiza transcriptomică a relevat o activare robustă a căilor inflamatorii, incluzând gene asociate activării leucocitare, producției de citokine și răspunsului imun înnăscut. Factorii NF-κB și STAT1 au fost identificați ca regulatori centrali ai acestei activări.

  Autorii subliniază că acest profil este similar cu cel observat în îmbătrânirea hepatică normală, sugerând apariția unui fenomen de inflammaging accelerat.

• Semne de senescență celulară precoce
  Ficatele bGH-Tg tinerilor au prezentat expresii genice foarte apropiate de cele observate la ficatul îmbătrânit, sugerând instalarea unor procese de senescență și degradare funcțională mult mai devreme decât în mod normal.

• Acumulare crescută de produse finale de glicare avansată (AGEs)
  Stresul de glicare a fost identificat drept mecanism cheie al afectării hepatice, contribuind atât la disfuncție celulară, cât și la activarea căilor inflamatorii. AGEs sunt cunoscute pentru capacitatea lor de a altera structura proteinelor și de a declanșa cascada receptorului RAGE, amplificând inflamația.

• Efectele intervenției cu Gly-Low
  Tratamentul cu un compus cu acțiune anti-glicație a avut efecte marcate:

  • normalizarea parțială a expresiei genice implicate în homeostazia metabolică,

  • reducerea căilor inflamatorii activate,

  • restabilirea raportului GSH/GSSG și a nivelurilor de NADPH,

  • recuperarea expresiei hepatice a PPAR-α.

  În plus, compusul a ameliorat rezistența la insulină indusă de excesul de hormon de creștere.

Interpretarea autorilor

Concluziile studiului sugerează că:

• Excesul de hormon de creștere acționează ca un accelerator al îmbătrânirii hepatice, în mod particular prin amplificarea stresului de glicare și a inflamației cronice.

• AGEs nu sunt doar biomarkeri, ci pot fi mediatori activi ai disfuncției hepatice induse de hormonul de creștere.

• Reducerea glicației reprezintă o strategie terapeutică potențial eficientă pentru afecțiunile asociate cu supraproducția hormonului de creștere, precum acromegalia.

• Rezultatele deschid noi direcții de cercetare legate de rolul stresului de glicare în îmbătrânirea indusă hormonal și în bolile metabolice.

Concluzii

Acest studiu evidențiază o legătură puternică între excesul de hormon de creștere, stresul de glicare și îmbătrânirea accelerată a ficatului. Modificările transcriptomice, metabolice și inflamatorii observate în modelul bGH-Tg nu doar mimează îmbătrânirea fiziologică, ci o intensifică prin mecanisme distincte, dominate de acumularea AGEs.

Intervențiile de reducere a glicației au demonstrat capacitatea de a inversa o parte dintre aceste efecte, reprezentând o direcție promițătoare pentru dezvoltarea unor terapii noi pentru pacienții cu boli asociate excesului de hormon de creștere și, posibil, pentru alte patologii metabolice în care glicația joacă un rol central.